Th1様γδT細胞の効果的な増幅法と抗骨髄腫活性の増強法の開発

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K19551
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 三木 浩和 徳島大学, 病院, 講師 (50511333)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 多発性骨髄腫 / γδT細胞 / 温熱療法

研究実績の概要

ヒトVγ9Vδ2 T（γδT）細胞は、悪性腫瘍細胞に発現するリン酸化抗原を認識し、腫瘍特異的な傷害活性を発揮する体外で増幅可能な免疫担当細胞である。多発性骨髄腫は薬剤抵抗性の腫瘍であり、腫瘍免疫も抑制されるため、現在も難治のままである。新規抗骨髄腫薬である免疫調節薬（IMiDs）はT細胞に対して免疫賦活作用を有しており、今回IMiDsが持つ免疫賦活作用がγδT細胞に及ぼす影響、また温熱療法がγδT細胞の骨髄腫細胞に対する感受性を増強させるかについて検討した。健常人から採取した末梢血単核球細胞にIMiDs(LEN, POM)を添加したところ単剤ではγδT細胞の誘導効果は乏しかったが、ゾレドロン酸（ZOL）と併用することで著明に増幅した。またこのように誘導されたγδT細胞は、細胞内IFN-γを高発現しているTh1様であり、骨髄腫細胞および骨髄腫前駆細胞にも強い細胞傷害をもたらした。しかし骨髄腫患者から採取した末梢血単核球細胞では、ZOLとIMiDsを添加してもγδT細胞の誘導効率は低く、特に化学療法後の骨髄腫患者では未治療患者と比較して効率は低かった。また骨髄腫細胞株に温熱処理を加えると時間および温度依存的に細胞傷害がもたらされ、腫瘍前駆細胞、腫瘍幹細胞にも細胞死を誘導した。また温熱処理により骨髄腫細胞のHSPやULBPなどの発現は誘導され、さらにγδT細胞のDNAM-1の発現も誘導された。γδT細胞は骨髄間質細胞との共培養によりDNAM-1の発現低下がもたらされるが、温熱処理により低下したγδT細胞のDNAM-1の発現は回復した。また動物モデルにおいてもγδT細胞や温熱療法は、骨髄腫細胞の腫瘍増殖抑制効果を示した。以上より、IMiDsを用いて体外で増幅したTh1様γδT細胞と温熱療法の併用は、骨髄腫前駆細胞をも駆逐する革新的な新規治療法として期待された。
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研究成果

• [雑誌論文] Expansion of Th1-like Vγ9Vδ2T cells by new generation IMiDs, lenalidomide (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Harada, Hirokazu Miki, Qu Cui, Asuka Oda, Ryota Amachi, Jumpei Teramachi, Ariunzaya Bat-Erdene, Kimiko Sogabe, Masami Iwasa, Shiro Fujii, Shingen Nakamura, Kumiko Kagawa, Sumiko Yoshida, Itsuro Endo, Kenichi Aihara, Shuji Ozaki, Toshio Matsumoto, Masahiro Abe
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 31 ページ: 258-262
  • DOI: 10.1038/leu.1016.273
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Expansion of γδT cells by new generation IMiDs and their cytotoxicity against myeloma progenitors (2016)
  • 著者名/発表者名: 三木浩和
  • 学会等名: 第58回米国血液学会
  • 発表場所: アメリカ、サンディエゴ
  • 年月日: 2016-12-03 – 2016-12-06
  • 国際学会
• [学会発表] Expansion of Th1-like γδT cells by lenalidomide or pomalidomide in combination with zoledronic acid (2016)
  • 著者名/発表者名: 三木浩和
  • 学会等名: 第78回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 神奈川県 横浜市 パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-10-13 – 2016-10-15
• [学会発表] 体外増幅Th1様 γδT細胞の骨髄腫前駆細胞への抗腫瘍効果 (2016)
  • 著者名/発表者名: 三木浩和
  • 学会等名: 第41回日本骨髄腫学会学術集会
  • 発表場所: 徳島県 徳島市 あわぎんホール
  • 年月日: 2016-05-28 – 2016-05-29
• [学会発表] Effective impairment of myeloma progenitors by ex-vivo expanded Th1-like γδT cells with hyperthermia (2016)
  • 著者名/発表者名: 三木浩和
  • 学会等名: 第7回日本血液学会国際シンポジウム
  • 発表場所: 兵庫県 淡路市 淡路夢舞台国際会議場
  • 年月日: 2016-05-13 – 2016-05-14
  • 国際学会