概日時計がアナフィラキシーショックを調節するメカニズムの解析とその応用

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K19573
• 研究機関: 山梨大学
• 研究代表者: 石丸 かよ子 山梨大学, 総合研究部, 助教 (10710353)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 概日時計 / マスト細胞 / アナフィラキシーショック

研究実績の概要

アナフィラキシーショックはアレルギー性疾患における最重症の病態の１つであるにもかかわらずその制御機構についての理解はこの数十年間ほとんど進歩していない。研究代表者らは、生物の約２４時間周期性（概日性）の生理活動リズム（睡眠・覚醒、ホルモン分泌等）を司る「概日時計」がアナフィラキシーショックの強さを時間依存的に調節していることを見出しアナフィラキシーショックの新しい制御機構を提唱した(JACI 2011, 2014, 2016, JIR 2014, Allergy 2016)。本研究では概日時計がアナフィラキシーショックを調節するメカニズムの解明を目指した。
平成２７年度はマスト細胞選択的にClock遺伝子が変異したマウスではコントロールマウスで見られるアナフィラキシーショック反応の日内変動が消失することを見出し、マスト細胞の概日時計がアナフィラキシーショックの時間依存的調節に中心的役割を果たしていることがわかった。平成２８年度は腹腔内マスト細胞を経時的にマウスから単離しその高親和性IgE受容体(FcεRI)の発現を検討した。その結果FcεRIがマウス休息期に高く活動期に低い発現変動を示すこと、さらにFcεRI発現を調節する転写因子群の発現も時間依存性を示すことが明らかになった。これらの結果から、マスト細胞の概日時計が転写因子レベルでマスト細胞のFcεRI発現調節を時間依存的にコントロールすることによってアナフィラキシーショックを休息期に活動期より重症化させることが明らかになった。
本知見はアナフィラキシーショックの病態生理についてこれまでにない視点を提供し「時間」を考慮する新たな予防・治療戦略を提唱する。

研究成果

• [雑誌論文] Induction of colonic regulatory T cells by 5-aminosalicylic acid (5-ASA) by activating the aryl hydrocarbon receptor. (2017)
  • 著者名/発表者名: Oh-oka K, Kojima Y, Uchida K, Yoda M, Ishimaru K, Nakajima S, Hemmi J, Kano H, Fujii-Kuriyama Y, Katoh R, Ito H, Nakao A
  • 雑誌名: Cell Mol Gastroenterol Hepatol 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2017.03.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clock-dependent temporal regulation of IL-33/ST2-mediated mast cell response. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawauchi T*, Ishimaru K*, Nakamura Y, Nakano N, Hara M, Ogawa H, Okumura K, Shibata S, Nakao A (*Thease authers contributed equally to this work.)
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.alit.2017.02.004.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulation of plasma histamine levels by the mast cell clock and its modulation by stress. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Ishimaru K, Shibata S, Nakao A
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 ページ: 39934
  • DOI: 10.1038/srep39934.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The efficacy of sublingual immunotherapy for allergic rhinitis may vary with the time of day. (2016)
  • 著者名/発表者名: Igarashi S, Suzuki K, Nakamura Y, Ishimaru K, Fukano C, Masuyama K, Ohashi-Doi K, Nakao A
  • 雑誌名: Int Arch Allergy Immunol 巻: 171 ページ: 111-118
  • DOI: 10.1159/000450954.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of IgE-mediated allergic reaction by pharmacologically targeting the circadian clock. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Nakano N, Ishimaru K, Ando N, Katoh R, Suzuki-Inoue K, Koyanagki S, Ogawa H, Okumura K, Shibata S, Nakao A
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: 137 ページ: 1226-1235
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2015.08.052.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [備考] 山梨大学医学部免疫学講座ホームページ
  • URL: http://www.med.yamanashi.ac.jp/clinical_basic/para0imm/kenkyuu/kenkyuu.php