| 研究課題/領域番号 |
15K19639
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| 研究機関 | 東京女子医科大学 |
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研究代表者 |
千田 礼子 東京女子医科大学, 医学部, 研究生 (10622160)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | 肺動脈性肺高血圧症 / 遺伝子変異 |
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| 研究実績の概要 |
本研究の目的は、肺動脈性肺高血圧症（PAH)の新規疾患遺伝子を同定し、PAHの発症機序を解明することである。
既知の疾患原因遺伝子が同定されていない家族性PAHの患者等において、エクソーム解析によって検出したX遺伝子変異がもたらす、ヒト肺動脈平滑筋細胞（PASMC）におけるp53シグナル伝達経路への影響および細胞増殖能への影響を解析していた。その結果、変異型X遺伝子がp53シグナル伝達経路の活性を低下させ、PASMCの増殖能力を亢進させている可能性があると考えられたが、いずれも影響が軽微であり、また、再現性が不十分であった。
このため、エクソーム解析結果から疾患原因候補遺伝子として考えていたもうひとつの遺伝子、Y遺伝子について、あらためてPASMCを用いて機能解析を行うこととした。変異型Y遺伝子のプラスミドを作成し、PASMCに導入してその増殖能を評価したところ、野生型Y遺伝子を導入したPASMCよりも細胞増殖能が向上していることがわかった。Y遺伝子はNFκBシグナリングを調節することが知られており、さらにこのNFκBは肺動脈リモデリングに重要な役割を果たしていることが既にあきらかとなっている。今後はwestern blottingやアポトーシス解析等によって、Y遺伝子変異が単独でPAH発症に関わっている可能性、およびX遺伝子変異とリンクしている可能性について、さらなる解析をすすめる予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
4: 遅れている
理由
X遺伝子変異およびY遺伝子変異が、肺動脈平滑筋細胞（PASMC）の増殖能を亢進させる可能性を見いだすという成果は挙げられているが、Y遺伝子変異についての機能解析はまだ端緒についたところであるため、上記の区分とした。
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| 今後の研究の推進方策 |
（１）変異型もしくは野生型のY遺伝子ベクターを導入したPASMCで、western blotting法を用いて、NFκB蛋白およびそのリン酸化蛋白の発現量を評価する。
（２）変異型もしくは野生型のY遺伝子ベクターを導入したPASMCで、フローサイトメトリーを用いて、アポトーシス誘導能の変化を評価する。
異動によって、28年度後期からはより本研究の遂行に専念できる環境が整ったため、さらに積極的に機能解析を進めていくこととする。
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