未解決のCoffin-Siris症候群に対する戦略的遺伝子探索

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K19660
• 研究機関: 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立こども医療センター(臨床研究所)
• 研究代表者: 鶴崎 美徳 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立こども医療センター(臨床研究所), 臨床研究所, 主任研究員 (70392040)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: Coffin-Siris症候群 / 次世代シークエンス解析

研究実績の概要

Coffin-Siris症候群 (Coffin-Siris Syndrome，CSS) は、1970年にCoffin医師とSiris医師により、知的障害、小頭、発育不全、特異的顔貌、第5指・趾爪の低形成を特徴とする症候群として初めて報告された。遺伝形式は、家族の中には全く罹患者がみられない孤発例が大多数を占めるが、家族例や同胞例も報告されていることから、常染色体優性遺伝、常染色体劣性遺伝、X連鎖性遺伝も想定される。我々は世界で初めて、エクソンキャプチャー法と次世代シークエンス技術を組み合わせた、全エクソーム解析（WES）により、クロマチン再構成因子の1種であるBAF複合体の構成サブユニットをコードする遺伝子群、SMARCB1、SMARCA4、ARID1A、ARID1B、およびSMARCE1の5種類の遺伝子のいずれかに変異を認めた。この5種類の遺伝子群を病因としない未解決の症例も存在していることから、新たな遺伝子の関与が示唆されていた。そこで、WESにより網羅的遺伝子変異の探索を行ったところ、2症例においてSOX11のde novo変異を同定した。
本研究では、引き続きCSS症例を集積し、次世代シークエンサーを用いた網羅的遺伝子変異の探索を行った。その結果、これまで解析した全症例を含めて、148症例中88症例（59.5％）で、SMARCA4（14症例、15.9％）、SMARCB1（10症例、11.4％）、SMARCE1（2症例、2.3％）、ARID1A（6症例、6.8％）、ARID1B（54症例、61.4％）、あるいはSOX11（2症例、2.3％）に変異を認めた。
責任遺伝子が明らかになることにより、早期に遺伝子診断を行うことが可能となり、また病態が解明されることにより、早い段階で適切な療育が施され、患児の長期的予後は改善することが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Biallelic Mutations in MYPN, Encoding Myopalladin, Are Associated with Childhood-Onset, Slowly Progressive Nemaline Myopathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyatake S, Mitsuhashi S, Hayashi YK, Purevjav E, Nishikawa A, Koshimizu E, Suzuki M, Yatabe K, Tanaka Y, Ogata K, Kuru S, Shiina M, Tsurusaki Y, Nakashima M, Mizuguchi T, Miyake N, Saitsu H, Ogata K, Kawai M, Towbin J, Nonaka I, Nishino I, Matsumoto N.
  • 雑誌名: Am J Hum Genet. 巻: 100 (1) ページ: 169-178
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2016.11.017. Epub 2016 Dec 22
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mandibulofacial dysostosis with microcephaly: A case presenting with seizures (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsuo M, Yamauchi A, Ito Y, Sakauchi M, Yamamoto T, Okamoto N, Tsurusaki Y, Miyake N, Matsumoto N, Saito K.
  • 雑誌名: Brain Dev. 巻: 39(2) ページ: 177-181
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2016.08.008. Epub 2016 Sep 23
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Somatic mutations in GLI3 and OFD1 involved in sonic hedgehog signaling cause hypothalamic hamartoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Saitsu H, Sonoda M, Higashijima T, Shirozu H, Masuda H, Tohyama J, Kato M, Nakashima M, Tsurusaki Y, Mizuguchi T, Miyatake S, Miyake N, Kameyama S, Matsumoto N.
  • 雑誌名: Ann Clin Transl Neurol. 巻: 3(5) ページ: 356-365
  • DOI: 10.1002/acn3.300. eCollection 2016 May
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] De novo GABRA1 mutations in Ohtahara and West syndromes (2016)
  • 著者名/発表者名: Kodera H, Ohba C, Kato M, Maeda T, Araki K, Tajima D, Matsuo M, Hino-Fukuyo N, Kohashi K, Ishiyama A, Takeshita S, Motoi H, Kitamura T, Kikuchi A, Tsurusaki Y, Nakashima M, Miyake N, Sasaki M, Kure S, Haginoya K, Saitsu H, Matsumoto N.
  • 雑誌名: Epilepsia 巻: 57(4) ページ: 566-573
  • DOI: 10.1111/epi.13344. Epub 2016 Feb 25
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] De novo KCNH1 mutations in four patients with syndromic developmental delay, hypotonia and seizures (2016)
  • 著者名/発表者名: Fukai R, Saitsu H, Tsurusaki Y, Sakai Y, Haginoya K, Takahashi K, Hubshman MW, Okamoto N, Nakashima M, Tanaka F, Miyake N, Matsumoto N.
  • 雑誌名: J Hum Genet. 巻: 61(5) ページ: 381-387
  • DOI: 10.1038/jhg.2016.1. Epub 2016 Jan 28
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Human genetic variation database, a reference database of genetic variations in the Japanese population (2016)
  • 著者名/発表者名: Higasa K, Miyake N, Yoshimura J, Okamura K, Niihori T, Saitsu H, Doi K, Shimizu M, Nakabayashi K, Aoki Y, Tsurusaki Y. et al.
  • 雑誌名: J Hum Genet. 巻: 61(6) ページ: 547-553
  • DOI: 10.1038/jhg.2016.12. Epub 2016 Feb 25
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] SMARCE1, a rare cause of Coffin-Siris Syndrome: Clinical description of three additional cases (2016)
  • 著者名/発表者名: Zarate YA, Bhoj E, Kaylor J, Li D, Tsurusaki Y, Miyake N, Matsumoto N, Phadke S, Escobar L, Irani A, Hakonarson H, Schrier Vergano SA.
  • 雑誌名: Am J Med Genet A. 巻: 170 (8) ページ: 1967-1973
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.37722. Epub 2016 Jun 5
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Different X-linked KDM5C Mutations in Affected Male Siblings: Is Maternal Reversion Error Involved? (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujita A, Waga C, Hachiya Y, Kurihara E, Kumada S, Takeshita E, Nakagawa E, Inoue K, Miyatake S, Tsurusaki Y, Nakashima M, Saitsu H, Goto YI, Miyake N, Matsumoto N.
  • 雑誌名: Clin Genet. 巻: 90(3) ページ: 276-281
  • DOI: 10.1111/cge.12767. Epub 2016 Mar 23
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] De novo MEIS2 mutation causes syndromic developmental delay with persistent gastro-esophageal reflux (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujita A, Isidor B, Piloquet H, Corre P, Okamoto N, Nakashima M, Tsurusaki Y, Saitsu H, Miyake N, Matsumoto N.
  • 雑誌名: J Hum Genet. 巻: 61(9) ページ: 835-838
  • DOI: 10.1038/jhg.2016.54. Epub 2016 May 26
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The first Japanese case of leukodystrophy with ovarian failure arising from novel compound heterozygous AARS2 mutations (2016)
  • 著者名/発表者名: Hamatani M, Jingami N, Tsurusaki Y, Shimada S, Shimojima K, Asada-Utsugi M, Yoshinaga K, Uemura N, Yamashita H, Uemura K, Takahashi R, Matsumoto N, Yamamoto T.
  • 雑誌名: J Hum Genet. 巻: 61(10) ページ: 899-902
  • DOI: 10.1038/jhg.2016.64. Epub 2016 Jun 2
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Clinical features of SMARCA2 duplication overlap with Coffin-Siris syndrome (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyake N, Abdel-Salam G, Yamagata T, Eid MM, Osaka H, Okamoto N, Mohamed AM, Ikeda T, Afifi HH, Piard J, van Maldergem L, Mizuguchi T, Miyatake S, Tsurusaki Y, Matsumoto N.
  • 雑誌名: Am J Med Genet A. 巻: 170 (10) ページ: 2662-2670
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.37778. Epub 2016 Jun 5
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Molecular genetic analysis of 30 families with Joubert syndrome (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Miyake N, Tsurusaki Y. et al.
  • 雑誌名: Clin Genet. 巻: 90(6) ページ: 526-535
  • DOI: 10.1111/cge.12836. Epub 2016 Sep 26
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] The new phenotype observed in Coffin-Siris syndrome patients with the mutations of the ARID1B (2016)
  • 著者名/発表者名: Y. Tsurusaki, Y. Enomoto, T. Yokoi, M. Minatogawa, C. Hatano-Abe, K. Ida, T. Naruto, K. Kurosawa
  • 学会等名: American Society of Human Genetics 2016 Meeting
  • 発表場所: Vancouver (Canada)
  • 年月日: 2016-10-18 – 2016-10-22
  • 国際学会
• [学会発表] Whole exome sequence identified disease-causing CNVs of VPS13B responsible for Cohen syndrome in siblings with non-syndromic intellectual disability (2016)
  • 著者名/発表者名: Y. Enomoto, Y. Tsurusaki, T. Yokoi, M. Minatogawa, C. Hatano-Abe, K. Ida, T. Naruto, J. Mitsui, S. Tsuji, S. Morishita, K. Kurosawa
  • 学会等名: American Society of Human Genetics 2016 Meeting
  • 発表場所: Vancouver (Canada)
  • 年月日: 2016-10-18 – 2016-10-22
  • 国際学会
• [学会発表] Cerebral vascular malformations in patients with ACTA2 mutations (2016)
  • 著者名/発表者名: C. Abe, T. Yokoi, M. Takagi, Y. Enomoto, Y. Tsurusaki, T. Naruto, T. Goto, H. Ueda, Y. Fujii, N. Aida, K. Kurosawa
  • 学会等名: American Society of Human Genetics 2016 Meeting
  • 発表場所: Vancouver (Canada)
  • 年月日: 2016-10-18 – 2016-10-22
  • 国際学会
• [学会発表] A double mutation including a novel mutation of SLC9A9 gene and mosaic mutation of PORCN gene in a male patient with multiple congenital anomalies, intellectual disability, and autism spectrum disorder (2016)
  • 著者名/発表者名: M. Minatogawa, C. Abe, T. Yokoi, Y. Enomoto, K. Ida, Y. Tsurusaki, N. Harada, T. Naruto, K. Kurosawa
  • 学会等名: American Society of Human Genetics 2016 Meeting
  • 発表場所: Vancouver (Canada)
  • 年月日: 2016-10-18 – 2016-10-22
  • 国際学会
• [学会発表] Somatic mosaicism in Nemaline myopathy detected by next generation sequencing (2016)
  • 著者名/発表者名: T. Yokoi, M. Minatogawa, C. Abe, Y. Tsurusaki, Y. Enomoto, K. Watanabe, T. Naruto, K. Kurosawa
  • 学会等名: American Society of Human Genetics 2016 Meeting
  • 発表場所: Vancouver (Canada)
  • 年月日: 2016-10-18 – 2016-10-22
  • 国際学会
• [学会発表] Molecular genetic analysis of 30 families with Joubert syndrome and related disorders (2016)
  • 著者名/発表者名: T. Suzuki, N. Miyake, Y. Tsurusaki, M. Nakashima, H. Saitsu, S. Takeda, N. Matsumoto
  • 学会等名: American Society of Human Genetics 2016 Meeting
  • 発表場所: Vancouver (Canada)
  • 年月日: 2016-10-18 – 2016-10-22
  • 国際学会
• [学会発表] double mutation による先天異常症候群の4 例 (2016)
  • 著者名/発表者名: 湊川 真理、羽田野ちひろ、横井 貴之、大橋 育子、黒田友紀子、井田 一美、榎本 友美、鶴﨑 美徳、原田 法彰、齋藤 敏幸、永井 淳一、成戸 卓也、武内 俊樹、上原 朋子、小崎健次郎、黒澤 健司
  • 学会等名: 第56回日本先天異常学会学術集会
  • 発表場所: 姫路商工会議所 (兵庫県姫路市)
  • 年月日: 2016-07-29 – 2016-07-31
• [学会発表] Next-generation sequencing identifies novel ARID1B mutations in patients with Coffin-Siris syndrome (2016)
  • 著者名/発表者名: Y. Tsurusaki, Y. Enomoto, T. Yokoi, C. Hatano, K. Ida, K. Kurosawa
  • 学会等名: The 13th International Congress of Human Genetics in 2016
  • 発表場所: 国立京都国際会館 (京都府京都市左京区)
  • 年月日: 2016-04-03 – 2016-04-07
  • 国際学会
• [学会発表] The comprehensive genetic analysis of Rubinstein-Taybi syndrome (RSTS) (2016)
  • 著者名/発表者名: Y. Enomoto, T. Yokoi, C. Hatano, I. Ohashi, Y. Kuroda, Y. Tsurusaki, K. Ida, T. Naruto, K. Kurosawa
  • 学会等名: The 13th International Congress of Human Genetics in 2016
  • 発表場所: 国立京都国際会館 (京都府京都市左京区)
  • 年月日: 2016-04-03 – 2016-04-07
  • 国際学会
• [学会発表] Dosage changes of NIPBL cause various types of neurodevelopmental disability (2016)
  • 著者名/発表者名: C. Hatano, T. Yokoi, Y. Enomoto, Y. Tsurusaki, T. Saito, J. Nagai, K. Kurosawa
  • 学会等名: The 13th International Congress of Human Genetics in 2016
  • 発表場所: 国立京都国際会館 (京都府京都市左京区)
  • 年月日: 2016-04-03 – 2016-04-07
  • 国際学会
• [学会発表] Early debelopment of rare tumors in individuals with congenital malformation syndrome (2016)
  • 著者名/発表者名: M. Minatogawa, F. Iwasaki, K. Fukuda, C. Hatano, T. Yokoi, Y. Enomoto, K. Ida, Y. Tsurusaki, N. Harada, T. Saito, J. Nagai, H. Goto, K. Kurosawa
  • 学会等名: The 13th International Congress of Human Genetics in 2016
  • 発表場所: 国立京都国際会館 (京都府京都市左京区)
  • 年月日: 2016-04-03 – 2016-04-07
  • 国際学会
• [学会発表] Gross insertion in FBN1 causes Marfan syndrome (2016)
  • 著者名/発表者名: T. Yokoi, C. Hatano, Y. Tsurusaki, Y. Enomoto, T. Naruto, K. Kurosawa
  • 学会等名: The 13th International Congress of Human Genetics in 2016
  • 発表場所: 国立京都国際会館 (京都府京都市左京区)
  • 年月日: 2016-04-03 – 2016-04-07
  • 国際学会
• [学会発表] Low-prevalence somatic TSC2 mutations in sporadic lymphangioleiomyomatosis identified by deep-sequencing (2016)
  • 著者名/発表者名: A. Fujita, K. Ando, E. Kobayashi, K. Mitani, K. Okudera, M. Nakashima, S. Miyatake, Y. Tsurusaki, H. Saitsu, K. Seyama, N. Miyake, N. Matsumoto
  • 学会等名: The 13th International Congress of Human Genetics in 2016
  • 発表場所: 国立京都国際会館 (京都府京都市左京区)
  • 年月日: 2016-04-03 – 2016-04-07
  • 国際学会
• [学会発表] Broadening the phenotypic spectrum of ANKRD11-related stndrome (2016)
  • 著者名/発表者名: S. Miyatake, N. Okamoto, Z. Stark, Y. Tsurusaki, M. Nakashima, H. Saitsu, N. Miyake, A. Ohtake, N. Matsumoto
  • 学会等名: The 13th International Congress of Human Genetics in 2016
  • 発表場所: 国立京都国際会館 (京都府京都市左京区)
  • 年月日: 2016-04-03 – 2016-04-07
  • 国際学会
• [学会発表] De novo DNM1 mutations in two cases of epileptic encephalopathy (2016)
  • 著者名/発表者名: M. Nakashima, T. Kouga, C. M. Lourenco, M. Shiina, T. Goto, Y. Tsurusaki, S. Miyatake, N. Miyake, H. Saitsu, K. Ogata, H. Osaka, N. Matsumoto
  • 学会等名: The 13th International Congress of Human Genetics in 2016
  • 発表場所: 国立京都国際会館 (京都府京都市左京区)
  • 年月日: 2016-04-03 – 2016-04-07
  • 国際学会
• [学会発表] De novo KCNB1 mutations in infantile epilepsy inhibit repetitive neuronal firing (2016)
  • 著者名/発表者名: H. Saitsu, T. Akita, J. Tohyama, H. Goldberg-Stern, Y. Kobayashi, R. Cohen, M. Kato, C. Ohba, S. Miyatake, Y. Tsurusaki, M. Nakashima, N. Miyake, A. Fukuda, N. Matsumoto
  • 学会等名: The 13th International Congress of Human Genetics in 2016
  • 発表場所: 国立京都国際会館 (京都府京都市左京区)
  • 年月日: 2016-04-03 – 2016-04-07
  • 国際学会
• [学会発表] A case of mandibulofacial dysostosis with microcephaly presenting with epilepsy (2016)
  • 著者名/発表者名: M. Matsuo, M. Sakauchi, A. Yamauchi, Y. Ito, T. Yamamoto, N. Okamoto, Y. Tsurusaki, N. Miyake, N. Matsumoto, K. Saito
  • 学会等名: The 13th International Congress of Human Genetics in 2016
  • 発表場所: 国立京都国際会館 (京都府京都市左京区)
  • 年月日: 2016-04-03 – 2016-04-07
  • 国際学会