ヘイリーヘイリー病疾患モデルを用いた病態形成におけるストレス応答の関連性の検討

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K19707
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 松田 光弘 久留米大学, 医学部, 助教 (70569368)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: ヘイリーヘイリー病 / 疾患モデル / 三次元培養 / RNAi / 小胞体ストレス / ゴルジ体ストレス

研究実績の概要

本研究は未だ病態が明らかにされておらず、疾患モデルも存在しない遺伝性皮膚疾患ヘイリーヘイリー病（HHD）について、疾患モデルの作成を行い、病態形成における小胞体ストレス、ゴルジ体ストレスの関与を明らかにすることが目的である。具体的には①HHD患 者培養表皮細胞、原因遺伝子をノックダウンした培養表皮細胞より三次元培養を用いて疾患モデルを作成する。②これらの三次元培養皮膚を用いて遺伝子発現の網羅的解析を行い、小胞体ストレス、ゴルジ体ストレス応答に関連する分子の変動を明らかにする。③ストレス抑制物質の投与下に形態の改善がみられるかを調べる。
これまでにHHD患者培養表皮細胞、原因遺伝子をノックダウンした培養表皮細胞を用いてヘイリーヘイリー病の三次元培養皮膚疾患モデルの作成に成功した（Matsuda M. Exp Dermatol. 24(10):788-9）。さらに疾患モデルに、ストレス誘導性アポトーシスに対する抑制作用を持つ薬剤を投与し形態の変化を観察することができた。
本年度は疾患モデルにおける遺伝子発現の解析を行い、CHOP、IRE1 、Nrf2等アポトーシスに関わるいくつかの分子の変動を確認することができた。またウエスタンブロット、免疫組織染色において、遺伝子発現の変化に伴うタンパク発現の変化が認められた。これらの結果からHHDの病態形成における細胞小器官ストレス応答の関与が示唆された。今後これらの結果を論文発表予定である。またHHD疾患モデルの作成手技は他の遺伝性皮膚疾患にも有用であり、様々な疾患の病態解明に応用していきたいと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Superficial epidermolytic ichthyosis concomitant with atopic dermatitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimada H, Takeo N, Saito-Shono T, Ishikawa K, Sakai T, Goto M, Hatano Y, Fujiwara S, Matsuda M, Hamada T, Nakama T, Hashimoto T, Kono M, Akiyama M, Kitajima Y
  • 雑誌名: Eur J Dermatol 巻: 28(1) ページ: 94-96
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Case of Hailey-Hailey Disease with a Novel Nonsense Mutation in the ATP2C1 Gene (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasuda H, Kanazawa N, Matsuda M, Hamada T, Furumura M, Hashimoto T, Nakama T, Furukawa F
  • 雑誌名: Ann Dermatol 巻: 29(5) ページ: 642-644
  • 査読あり