ストレスが脳内炎症を介してうつ病を誘発する機序の解明と新たな治療法の開発

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K19729
• 研究機関: 鳥取大学
• 研究代表者: 岩田 正明 鳥取大学, 医学部, 准教授 (40346367)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: うつ病 / インフラマソーム / NLRP３ / IL-1β / TNFα / 炎症性サイトカイン / βヒドロキシ酪酸

研究実績の概要

前年度（平成27年度）はストレス誘発性脳内炎症に基づくうつ病様行動を、炎症惹起受容体であると我々が明らかにしたNLRP3を制御することで行動異常を改善することができるか検証した。その結果、NLRP3の生体内因性抑制物質であるbeta-hydroxybutyrate (BHB)の末梢投与が慢性ストレスモデル動物において抗うつ効果を認めること、またBHBはストレスによって上昇する脳内のIL-1beta濃度を抑制することを示した。これらの結果および過去の我々の報告により、ストレスは脳内で炎症を惹起することでうつ病様の行動を引き起こし、NLRP3の活性化を抑制するBHBの投与で改善することが示された。しかし末梢で投与されたBHBは末梢で作用しているのか脳内で作用しているのか不明であった。そこで平成28年度は、BHBの脳内（側脳室）直接投与実験を行った。現時点で最終的な結果は得られていないが、脳内へのBHBの直接投与（28日間）は末梢投与同様に抗うつ効果を持つことが明らかになった。したがって末梢に投与したBHBは脳内で働いて効果を示した可能性があることが示唆された。BHBの有効性は示されたが、臨床応用するにあたり経口投与ではBHBは容易に分解されて十分に効果が得られないことが知られている。そこで簡便に体内のBHB濃度を上昇させる方法として中鎖脂肪酸（medium chain triglyceride: MCT）の経口投与が有効であることを我々は動物実験により確認した。さらに現在MCTの経口投与によりBHBの末梢・中枢投与同様に抗うつ効果が得られか、また脳内の炎症を抑制できるか確認している。

研究成果

• [雑誌論文] Psychological Stress Activates the Inflammasome via Release of Adenosine Triphosphate and Stimulation of the Purinergic Type 2X7 Receptor (2016)
  • 著者名/発表者名: Masaaki Iwata, Kristie T. Ota, Xiao-Yuan Li, Fumika Sakaue, Nanxin Li, Sophie Dutheil, Mounira Banasr, Vanja Duric, Takehiko Yamanashi, Koichi Kaneko, Kurt Rasmussen, Andrew Glasebrook, Anja Koester, Dekun Song, Kenneth A. Jones, Stevin Zorn, Gennady Smagin, and Ronald S. Duman
  • 雑誌名: Biological Psychiatry 巻: 80 ページ: 12-22
  • DOI: 10.1016/j.biopsych.2015.11.026.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Integrating neuroimmune systems in the neurobiology of depression (2016)
  • 著者名/発表者名: Eric S. Wohleb, Tina Franklin, Masaaki Iwata and Ronald S. Duman
  • 雑誌名: NATURE REVIEWS NEUROSCIENCE 巻: 17 ページ: 497-511
  • DOI: 10.1038/nrn.2016.69.
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Beta-hydroxybutyrate, endogenic NLRP3 inflammasome inhibitor, ameliorates neuro inflammation caused by stress. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takehiko Yamanashi, Masaaki Iwata, Kyohei Tsunetomi, Naofumi Kajitani, Akihiko Miura, Ronald S. Duman, Koichi Kaneko
  • 学会等名: Neuroscience meeting
  • 発表場所: San Diego Convention Center (San Diego)
  • 年月日: 2016-11-12 – 2016-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] うつ病治療の新たなターゲットとしてのNLRP3インフラマソーム (2016)
  • 著者名/発表者名: 岩田正明
  • 学会等名: 日本生物学的精神医学会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（博多）
  • 年月日: 2016-09-08 – 2016-09-10
• [学会発表] 内因性NLRP3インフラマソーム阻害物質である βヒドロキシ酪酸の抗うつ効果の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山梨 豪彦, 岩田 正明, 神谷 南帆, 常富 恭平, 梶谷 直史, 三浦 明彦, 山内 崇平, 兼子 幸一
  • 学会等名: 日本神経精神薬理学会
  • 発表場所: COEX（ソウル）
  • 年月日: 2016-07-02 – 2016-07-03
• [学会発表] うつ病治療の新たなターゲットとしてのNLRP3インフラマソーム (2016)
  • 著者名/発表者名: 岩田正明、山梨豪彦、三浦明彦、 梶谷直史、常冨恭平、山内崇平、 神谷南帆、兼子幸一
  • 学会等名: サイコグリア研究会
  • 発表場所: 皆生グランドホテル天水（米子）
  • 年月日: 2016-05-21 – 2016-05-22
• [図書] Depression Frontier 2 (2016)
  • 著者名/発表者名: 岩田正明
  • 総ページ数: 138
  • 出版者: 医薬ジャーナル社