分子イメージングによる全身性アミロイドーシスの早期診断法の開発

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K19827
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 萩森 政頼 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 准教授 (40446125)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 全身性アミロイドーシス / 放射性ヨウ素標識体 / 蛍光イメージングプローブ / 早期診断

研究実績の概要

本研究では、全身性アミロイドーシスの早期診断と治療モニタリングを目的に、①古典的アミロイド結合性化合物の構造を保持した核医学イメージングプローブで全身性アミロイド繊維の存在を一次スクリーニングし、②それぞれのアミロイド繊維に選択的な蛍光イメージングプローブを用いてどの全身性アミロイドーシスかを特定する、方法を考え、多様な全身性アミロイド線維に一様に結合する核医学イメージングプローブと、それぞれの全身性アミロイド線維に選択的に結合する蛍光イメージングプローブを開発することを計画した。前年度では、チオフラビンＴの構造を大きく変えない分子を設計し、放射性ヨウ素標識体[125I]1を合成した。また、チオフラビンＴを中性化し、アルキル鎖の異なるアミノ基を導入した蛍光性化合物において、AAアミロイド線維（SAA繊維）とAβ繊維に対する結合親和性に変化が見られた。
本年度は、まず、1を用いて、SAA繊維およびAβ繊維に対する結合親和性を評価した。その結果、各アミロイド繊維に対する親和性はほぼ同程度であり、チオフラビンＴの構造を大きく変えない分子設計は有効であることが示された。また、[125I]1は、注射液中および血しょう中で高い安定性を示し、AAアミロイド―シスの病態モデルマウスにおいて、AAアミロイドーシスの好発部位である脾臓、腎臓、肝臓で健常マウスより高い放射能集積が認められた。蛍光イメージングプローブについては、さらに置換基の効果を検証すべく誘導体を合成し、化合物2-8について各アミロイド繊維への結合親和性を評価したところ、Kd値の変化や蛍光極大波長のシフトが見られたことから、置換基の検討により、各アミロイド繊維に対する選択性を付与できることがわかった。以上の結果は、多様な全身性アミロイドーシスの早期診断のためのイメージングプローブとなり得る可能性を有していることを示唆している。

研究成果

• [雑誌論文] 2-Pyridone- based fluorophores containing 4- dialkylamino-phenyl group: Synthesis and fluorescence properties in solutions and in solid state (2016)
  • 著者名/発表者名: M. Hagimori, Y. Shigemitsu, R. Murakami, K. Yokota, Y. Nishimura, N. Mizuyama, B.C. Wang, C.K. Tai, S.L. Wang, T.L. Shih, K.D. Wu, J.W. Lu, Z.S. Huang, S.C. Tseng, J.W. Lu, H.H. Wei, J. Nagaoka, T. Mukai, S. Kawashima, K. Kawashima, Y. Tominaga
  • 雑誌名: Dyes and Pigments 巻: 124 ページ: 196-202
  • DOI: 10.1016/j.dyepig.2015.09.017
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Synthesis of indeno [1,2-d]pyrimidin-5-ones and their fluorescence in solid state (2016)
  • 著者名/発表者名: M. Hagimori, K. Yokota, A. Fukuda, Y. Nishimura, R. Satodani, B.C. Wang, H.H. Wei, S.L. Wang, Y. Shigemitsu, Y. Tominaga
  • 雑誌名: Journal of Heterocyclic Chemistry 巻: ５３ ページ: 414-420
  • DOI: 10.1002/jhet.887
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 全身性アミロイドーシス診断を目指した放射性ヨウ素標識化合物の体内動態評価 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山内 健生、萩森 政頼、平野 優里、向 高弘
  • 学会等名: 第66回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 大阪薬科大学（大阪府・大阪市）
  • 年月日: 2016-10-15