肝胆膵領域癌における細胞間相互作用制御分子機構の解明および先端治療開発

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K19875
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 藍原 有弘 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 非常勤講師 (90451939)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 膵癌 / 細胞間相互作用 / 肝細胞癌 / Notch signaling / 胆管癌

研究実績の概要

肝胆膵外科領域の難治性癌に対して、細胞間相互作用制御分子解析による新規治療開発を目的とした。肝腫瘍、局所進行膵癌、転移性膵癌xenograftモデルを用いてその分子標的治療開発を行った。着目する分子としては生体内においてEGF like domein のAsp Asn残基を特異的に水酸化するASPHがNotch受容体細胞外構造のEGF like domainを水酸化してNotch経路の受容体、リガンド親和性を制御して抗腫瘍効果を示す。ASPH阻害効果を示す低分子化合物が開発されているが、新世代ASPH阻害剤はASPH高発現胆管癌においてNotch経路を通して細胞周期制御分子であるcyclinD1抑制によりその進展抑制機序が解明された。膵神経内分泌腫瘍においてASPHの過剰発現を観察したが、その臨床病理学的意義について、臨床検体の解析を試みたが、現時点での症例数、観察期間では有意差は検出されなかった。並行して神経内分泌腫瘍における細胞間相互作用解析のために、臨床検体からの細胞株樹立実験基盤を確立した。今後の細胞株樹立が期待される。レンチウイルスベクターによるASPH過剰発言および抑制モデルに加えて、Clisper Cas 9によるASPH発現制御技術の開発に着手している。肝細胞癌における治療抵抗性機序解明にあたり、血管新生阻害剤に対する耐性獲得機序の解明のためのin vivoモデルについて共同研究を行い、血管新生阻害剤耐性肝細胞癌株樹立からthymosin beta-4による血管新生阻害耐性機序の解明に貢献した。肝胆膵領域癌に対する治療開発において、細胞間相互作用、難治性機序解明のための臨床検体解析、in vitro, in vivo 解析技術基盤が開発できた。

研究成果

• [雑誌論文] Acquired resistance with epigenetic alterations under long-term anti-angiogenic therapy for hepatocellular carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohata Y, Shimada S, Akiyama Y, Mogushi K, Nakao K, Matsumura S, Aihara A, Mitsunori Y, Ban D, Ochiai T, Kudo A, Arii S, Tanabe M, Tanaka S.
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-16-0728.
  • 査読あり
• [雑誌論文] ARID2 modulates DNA damage response in human hepatocellular carcinoma cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Oba A, Shimada S, Akiyama Y, Nishikawaji T, Mogushi K, Ito H, Matsumura S, Aihara A, Mitsunori Y, Ban D, Ochiai T, Kudo A, Asahara H, Kaida A, Miura M, Tanabe M, Tanaka S.
  • 雑誌名: J Hepatol 巻: 66 ページ: 942-951
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2016.12.026.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preoperative direct bilirubin to prothrombin time ratio index to prevent liver failure after minor hepatectomy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Furuyama T, Kudo A, Matsumura S, Mitsunori Y, Aihara A, Ban D, Ochiai T, Tanaka S, Tanabe M
  • 雑誌名: J Hepatobiliary Pancreat Sci 巻: 23 ページ: 763-770
  • DOI: 10.1002/jhbp.400
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of transforming growth factor β1 promotes cholangiocarcinoma development and progression. (2016)
  • 著者名/発表者名: Huang CK, Aihara A, Iwagami Y, Yu T, Carlson R, Koga H, Kim M, Zou J, Casulli S, Wands JR.
  • 雑誌名: Cancer Lett. 巻: 1 ページ: 153-162
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2016.05.038.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Proteasome activity is required for the initiation of precancerous pancreatic lesions. (2016)
  • 著者名/発表者名: Furuyama T, Tanaka S, Shimada S, Akiyama Y, Matsumura S, Mitsunori Y, Aihara A, Ban D, Ochiai T, Kudo A, Fukamachi H, Arii S, Kawaguchi Y, Tanabe M.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: ー ページ: ー
  • DOI: 10.1038/srep27044.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular pathology of advanced hepatocellular carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Aihara A, Wands JR, Tanaka S.
  • 雑誌名: Nihon Shokakibyo Gakkai Zasshi. 巻: 113 ページ: 790-797
  • DOI: 10.11405/nisshoshi.113.790.
• [雑誌論文] Anti-Tumor Effects of Second Generation β-Hydroxylase Inhibitors on Cholangiocarcinoma Development and Progression. (2016)
  • 著者名/発表者名: Huang CK, Iwagami Y, Aihara A, Chung W, de la Monte S, Thomas JM, Olsen M, Carlson R, Yu T, Dong X, Wands J.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 ページ: -
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0150336.
  • 査読あり / 国際共著