温熱刺激によるアクアポリン制御を介した胃癌低浸透圧細胞破壊増強機構の解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K19903
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 小菅 敏幸 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (00457946)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: アクアポリン5 / 胃癌 / 肝癌 / 温熱刺激 / 低浸透圧刺激

研究実績の概要

平成27年度、アクアポリン5(AQP5)高発現肝癌細胞株(Alexander細胞)に温熱刺激を加えると、細胞膜および細胞質のAQP5発現が減弱し、細胞容積の減少およびG0/G1停止による細胞増殖抑制が生じることを確認した。一方で、AQP5 siRNAによりAQP5発現を下方制御した際にも、同様の細胞容積減少やG0/G1停止を認めたことから、AQP5発現癌細胞株における、“温熱刺激によるAQP5下方制御を介した細胞容積および細胞周期制御機構”を明らかにした。平成28年度には、Alexander細胞において、温熱刺激あるいは特異的 siRNAでのAQP5下方制御により、細胞遊走・浸潤能が低下しアポトーシスが増強することを確認したことから、“温熱刺激によるAQP5下方制御を介した細胞遊走・浸潤能およびアポトーシス制御機構”を明らかにした。さらに、温熱刺激によるAQP5発現減弱のメカニズムを解明するため、cycloheximide(CHX)投与下に温熱刺激を加えるとともに、proteasome inhibitor、autophagy inhibitorを用いてchase assayを行った。その結果、温熱刺激によるAQP5発現低下はAQP5分解促進により生じており、AQP5分解促進にはautophagyの活性化が関与していることを明らかにした(Int J Oncol. 2017)。
低浸透圧刺激による癌細胞破壊療法については、ヒト肝癌細胞株において、クロライドチャネル、カリウムチャネル、水チャネル阻害薬併用による殺細胞増強効果を明らかにした(J Cancer. 2016)。胃癌についても、カリウムチャネル阻害薬併用による低浸透圧殺細胞増強効果をin vitro、in vivo両実験系で明らかにしており、これらの研究結果は英文雑誌に投稿している。

研究成果

• [雑誌論文] Heat shock exerts anticancer effects on liver cancer via autophagic degradation of aquaporin 5 (2017)
  • 著者名/発表者名: Kudou M, Shiozaki A, Kosuga T, Shimizu H, Ichikawa D, Konishi H, Morimura R, Komatsu S, Ikoma H, Fujiwara H, Okamoto K, Marunaka Y, Otsuji E.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 50 ページ: 1857-1867
  • DOI: 10.3892/ijo.2017.3940.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Regulation of osmolality for cancer treatment. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shiozaki A, Ichikawa D, Kosuga T, Marunaka Y, Otsuji E.
  • 雑誌名: J Physiol Sci. 巻: 67 ページ: 353-360
  • DOI: 10.1007/s12576-017-0528-x.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Inhibition of Regulatory Volume Decrease Enhances the Cytocidal Effect of Hypotonic Shock in Hepatocellular Carcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Kudou M, Shiozaki A, Kosuga T, Ichikawa D, Konishi H, Morimura R, Komatsu S, Ikoma H, Fujiwara H, Okamoto K, Hosogi S, Nakahari T, Marunaka Y, Otsuji E.
  • 雑誌名: J Cancer. 巻: 7 ページ: 1524-1533
  • DOI: 10.7150/jca.15181.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Heat shock induces anticancer effects via regulation of aquaporin5 (2016)
  • 著者名/発表者名: Kosuga T, Shiozaki A, Kudou M, Shimizu H, Ichikawa D, Komatsu S, Konishi H, Arita T, Morimura R, Ikoma H, Otsuji E
  • 学会等名: 40th World Congress of the International College of Surgeons, 62nd Annual Congress of the International College of Surgeons
  • 発表場所: 国立京都国際会館（Kyoto, Japan）
  • 年月日: 2016-10-23 – 2016-10-26
  • 国際学会
• [学会発表] 低浸透圧刺激による胃癌細胞へのパクリタキセル取り込みおよび殺細胞増強効果 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小菅敏幸、塩﨑敦、市川大輔、工藤道弘、竹本健一、小松周平、小西博貴、有田智洋、森村玲、村山康利、岡本和真、藤原斉、大辻英吾
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [学会発表] 肝細胞癌に対する温熱刺激のアクアポリン5制御を介した抗腫瘍効果と、その機序の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 工藤道弘、塩﨑敦、小菅敏幸、清水浩紀、有田智洋、小西博貴、森村玲、村山康利、小松周平、栗生宜明、生駒久視、中西正芳、市川大輔、藤原斉、岡本和真、大辻英吾
  • 学会等名: 第116回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪）
  • 年月日: 2016-04-14 – 2016-04-16
• [学会発表] 肝細胞癌におけるRVD制御を介した低浸透圧殺細胞増強効果 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小菅敏幸、塩﨑敦、市川大輔、小松周平、小西博貴、工藤道弘、有田智洋、森村玲、村山康利、栗生宜明、生駒久視、中西正芳、岡本和真、藤原斉、大辻英吾
  • 学会等名: 第116回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪）
  • 年月日: 2016-04-14 – 2016-04-16
• [学会発表] 胃癌細胞株における低浸透圧細胞破壊効果とカルシウム輸送制御による殺細胞効果増強の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 竹本健一、塩﨑敦、市川大輔、小松周平、有田智洋、小菅敏幸、小西博貴、森村玲、村山康利、栗生宜明、生駒久視、中西正芳、藤原斉、岡本和真、丸中良典、大辻英吾
  • 学会等名: 第116回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪）
  • 年月日: 2016-04-14 – 2016-04-16