脳動脈瘤形成・破裂に対する選択的エストロゲン受容体作動薬の役割

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K19972
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 多田 恵曜 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学系), 講師 (30547964)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 脳・神経 / 脳神経疾患 / 選択的エストロゲン受容体作動薬 / 脳動脈瘤破裂 / くも膜下出血

研究実績の概要

脳動脈瘤は男性より女性の発症率が高く、特に閉経期女性に多くみられる。申請者らはこの原因としてエストロゲンの欠乏が大きく関与することを基礎研究においても明らかにし、エストロゲンやエストロゲン受容体作動薬、特にエストロゲン受容体β作動薬が脳動脈瘤形成・破裂を抑制することを報告しているが、エストロゲン補充療法は子宮体癌や乳癌発生などのリスクがある。近年、選択的エストロゲン受容体調節薬(SERM)がエストロゲン補充療法に比べて心疾患などで有効性を示すが、乳房や子宮への影響が少なく、組織特異性が高いと報告されている。
当研究グループでは雌性ラットを用い、高血圧誘導、卵巣摘出によるエストロゲン欠乏状態、一側脳血管への血行力学的負荷を加えることによって、再現性良く脳動脈瘤破裂によるくも膜下出血をきたすモデルを新たに開発した。本モデルの破裂しやすい血管はヒトと類似しており、破裂前には、エストロゲン受容体（ERαおよびERβ）の発現が低下しており、血管壁の分解に関わるmatrix metalloproteinase-9 (MMP-9)/tissue inhibitor of metalloproteinase-2 (TIMP-2)比が増加することを見出した。しかし、SERMのバゼドキシフェン酢酸塩（ビビアント）を投与すると、脳動脈瘤破裂が抑制され、ERαおよびERβの発現が増加し、MMP-9/TIMP2比が低下したが、血圧への影響はなかったことを明らかにした。
閉経後の脳動脈瘤破裂抑制にSERMによる治療が有効である可能性を示唆した。

研究成果

• [雑誌論文] Intra-arterial high signals on arterial spin labeling perfusion images predict the occluded internal carotid artery segment (2017)
  • 著者名/発表者名: Sogabe S, Satomi J, Tada Y, Kanematsu Y, Kuwayama K, Yagi K, Yoshioka S, Mizobuchi Y, Mure H, Yamaguchi I, Abe T, Yamamoto N, Kitazato KT, Kaji R, Harada M, Nagahiro S
  • 雑誌名: Neuroradiology 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1007/s00234-017-1828-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Treatment outcome of carotid artery stenting underwent within 14 days of stroke onset consideration of safety and efficacy of urgent carotid artery stenting for neurologically progressing patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanematsu Y, Satomi J, Kuwayama K, Yamaguchi I, Yoshioka S, Kinouchi T, Tada Y, Yamamoto N, Matsubara S, Satoh K, Nagahiro S
  • 雑誌名: Neurol Med Chir 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.2176/nmc.oa.2016-0236
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hyperhomocysteinemia induced by excessive methionine intake promotes rupture of cerebral aneurysms in ovariectomized rats, J Neuroinflammation (2016)
  • 著者名/発表者名: Korai M, Kitazato KT, Tada Y, Miyamoto T, Shimada K, Matsushita N, Kanematsu Y, Satomi J, Hashimoto T, Nagahiro S
  • 雑誌名: J Neuroinflammation 巻: 13 ページ: 165-175
  • DOI: 10.1186/s12974-016-0634-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Site-specific elevation of interleukin-1β and matrix metalloproteinase-9 in the Willis circle by hemodynamic changes is associated with rupture in a novel rat cerebral aneurysm model (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto T, Kung DK, Kitazato KT, Yagi K, Shimada K, Tada Y, Korai M, Kurashiki Y, Kinouchi T, Kanematsu Y, Satomi J, Hashimoto T, Nagahiro S
  • 雑誌名: J Cereb Blood Flow Metab 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1177/0271678X16675369
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide enhances the rupture of intracranial aneurysms in rats (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto T, Kitazato K, Maekawa H,Yamaguchi T, Shimada K, Yagi K, Tada Y, Kurashiki Y, Yoshioka S, Kanematsu Y, Satomi J, Nagahiro S
  • 学会等名: 25th European Stroke Conference
  • 発表場所: Venice, Italy
  • 年月日: 2016-04-13 – 2016-04-15
  • 国際学会
• [学会発表] Activation of M2 macrophages in the late phase of cerebral ischemia may contribute to phagocytosis of infarct area and neurogenesis (2016)
  • 著者名/発表者名: Kurashiki Y, Kitazato K, Shimada K, Yagi K, Tada Y, Kinouchi T, Sumiyoshi M, Miyamoto T, Yamaguchi T, Satomi J, Uto Y, Nagahiro S
  • 学会等名: 25th European Stroke Conference
  • 発表場所: Venice, Italy
  • 年月日: 2016-04-13 – 2016-04-15
  • 国際学会