研究課題
関節リウマチは自己免疫疾患ととらえられており、その主症状に滑膜組織や骨組織の破壊が生じることが知られている。この時、関節組織において破骨細胞や樹状細胞の異常な機能亢進が起きていることが報告されている。研究代表者は、これまでに小胞体膜局在転写因子Lumanが破骨細胞の分化制御に関与していることを明らかにした。また、Lumanは樹状細胞においても発現することが分かっている。本研究課題は、Lumanが破骨細胞や樹状細胞に発現していることから、これらの細胞の機能不全が引き金となって発症すると考えられる関節リウマチ発症に関与するか調べる目的で行った。樹状細胞の分化過程においてLumanの発現が経時的に増加し、活性化することを見出した。Luman floxマウスと全身性にCreリコンビナーゼを発現するCAG-Creマウスを交配し、全身でLumanをノックアウトしたマウスを作成した。Lumanノックアウトマウスと野生型マウスから骨髄細胞を単離した後、サイトカインGM-CSFで樹状細胞に分化させ、T細胞との共存培養を用いた抗原提示アッセイを行ったところ、Lumanノックアウト樹状細胞における抗原提示能が有意に低下していることを見出した。さらに、Lumanノックアウト樹状細胞は、GM-CSFによる分化誘導後のCD11c(樹状細胞マーカー)の発現パターンが野生型と異なっており、樹状細胞への分化に影響を及ぼしていることが示唆された。
2: おおむね順調に進展している
Lumanが破骨細胞の分化・成熟だけでなく、樹状細胞の機能発現にも関与していることを明らかにでき、初年度の成果として一定の達成度を得られた。Luman floxマウスを用いたコンディショナルノックアウトマウス作成では、破骨細胞あるいは樹状細胞特異的にノックアウトするよりも全身性にノックアウトして関節リウマチモデルを作成する方が表現型解析に好ましいと考え、まずは全身ノックアウトマウスを作成し、解析に供与することが出来た。全身性Lumanノックアウトマウスによる関節リウマチモデルを作成し、解析を進めた後、続いて組織あるいは細胞特異的ノックアウトマウスの作成および解析に進めていくよう方向修正した。
全身性Lumanノックアウトマウスに対しⅡ型コラーゲンを免疫することで関節リウマチモデルであるコラーゲン誘導性関節炎を発症させ、野生型マウスの関節リウマチモデルと比較することにより関節リウマチ発症機序の解明を進める。炎症を起こしている関節病変部において、破骨細胞あるいは樹状細胞の表現型についてLumanノックアウトマウスと野生型との間に差がないか検討する。一方で、野生型マウスによる関節リウマチモデルを用いて、小胞体ストレスシグナル経路の活性化の詳細検討を行う。すなわち、小胞体ストレスセンサーPERK, IRE1, ATF6のうちどの分子が主に関節炎発症に寄与しているか明らかにし、その分子の阻害剤投与によって関節炎症状に改善がみられるか検討する。
すべて 2015 その他
すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 5件、 謝辞記載あり 5件) 学会発表 (4件) 備考 (1件)
Journal of Cell Science
巻: 128 ページ: 4353-4365
10.1242/jcs.176057.
Scientific Reports
巻: 5 ページ: 16580
10.1038/srep16580.
巻: 5 ページ: 16455
10.1038/srep16455.
PLoS One
巻: 10 ページ: e0125982
10.1371/journal.pone.0125982.
Research and Reports in Biochemistry
巻: 5 ページ: 31-38
http://dx.doi.org/10.2147/RRBC.S74357
生体の科学
巻: 66 ページ: 492-493
http://dx.doi.org/10.11477/mf.2425200323
http://home.hiroshima-u.ac.jp/imaizumi/
