関節リウマチにおける小胞体ストレス応答機構の役割

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K20001
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 金本 聡自 広島大学, 医歯薬保健学研究院(医), 講師 (90611913)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 関節リウマチ / 小胞体ストレス / 破骨細胞 / 樹状細胞 / 小胞体膜局在転写因子

研究実績の概要

関節リウマチは自己免疫疾患ととらえられており、その主症状に滑膜組織や骨組織の破壊が生じることが知られている。この時、関節組織において破骨細胞や樹状細胞の異常な機能亢進が起きていることが報告されている。研究代表者は、これまでに小胞体膜局在転写因子Lumanが破骨細胞の分化制御に関与していることを明らかにした。また、Lumanは樹状細胞においても発現することが分かっている。本研究課題は、Lumanが破骨細胞や樹状細胞に発現していることから、これらの細胞の機能不全が引き金となって発症すると考えられる関節リウマチ発症に関与するか調べる目的で行った。
コンディショナルノックアウトマウス作成のために作出したLuman floxマウスに対し、全身性にCreリコンビナーゼを発現するCAG-Creマウスと交配することで全身性Lumanノックアウトマウスを作成した。通常飼育下における骨形成への影響について野生型と比較してみたところ、顕著な違いは見られなかった。アジュバント関節炎（AIA）モデルを用いて全身性Lumanノックアウトマウスに対し関節リウマチ様病変を誘導したが、野生型マウスによるAIAモデルと比較して大きな差異は見られなかった。細胞レベルでの解析においては、樹状細胞の分化に伴いLumanの発現が経時的に増加し、活性化することを見出した。Lumanノックアウトマウスと野生型マウスから単離した骨髄細胞を樹状細胞に分化誘導させたところ、Lumanノックアウト樹状細胞では樹状細胞マーカーであるCD11cの発現が野生型に比べて低下傾向にあり、樹状細胞への分化が抑制あるいは遅延していることが示唆された。さらに、Lumanノックアウト樹状細胞を用いてT細胞との共存培養による抗原提示アッセイを行ったところ、Lumanノックアウト樹状細胞における抗原提示能が有意に低下していることを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Multivesicular body formation enhancement and exosome release during endoplasmic reticulum stress. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kanemoto S, Nitani R, Murakami T, Kaneko M, Asada R, Matsuhisa K, Saito A, Imaizumi K
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 480 ページ: 166-172
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.10.019.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Genome-wide identification and gene expression profiling of ubiquitin ligases for endoplasmic reticulum protein degradation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kaneko M, Iwase I, Yamasaki Y, Takai T, Wu Y, Kanemoto S, Matsuhisa K, Asada R, Okuma Y, Watanabe T, Imaizumi K, Nomura Y
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 ページ: 30955
  • DOI: doi: 10.1038/srep30955.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The androgen-induced protein AIbZIP facilitates proliferation of prostate cancer cells through downregulation of p21 expression. (2016)
  • 著者名/発表者名: Cui X, Cui M, Asada R, Kanemoto S, Saito A, Matsuhisa K, Kaneko M, Imaizumi K
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 ページ: 37310
  • DOI: 10.1038/srep37310.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The physiological roles of ER stress transducer BBF2H7/CREB3L2 and its potential as a target of disease therapy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsuhisa K, Saito A, Asada R, Kanemoto S, Kaneko M, Imaizumi K
  • 雑誌名: Medical Research Archives 巻: 4 ページ: 3
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 小胞体ストレス条件下で増加する多胞体(Multivesicular body)形成機構の解明と生理的意義の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 金本聡自、今泉和則
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-09-25 – 2016-09-27
• [学会発表] 神経系細胞における小胞体ストレス依存的多胞体(Multivesicular body)形成機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 金本聡自、今泉和則
  • 学会等名: 第59回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2016-09-08 – 2016-09-10
• [学会発表] 破骨細胞の多核化に関与する小胞体膜局在転写因子Lumanは樹状細胞の抗原提示能を制御する (2016)
  • 著者名/発表者名: 金本聡自、崔旻、今泉和則
  • 学会等名: 第34回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2016-07-20 – 2016-07-23
• [学会発表] 新たな小胞体ストレス応答経路―――多胞体形成－エキソソーム分泌 (2016)
  • 著者名/発表者名: 金本聡自、今泉和則
  • 学会等名: 第68回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-06-15 – 2016-06-17
  • 招待講演
• [備考] 広島大学大学院医歯薬保健学研究科 分子細胞情報学
  • URL: http://home.hiroshima-u.ac.jp/imaizumi/