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2015 年度 実施状況報告書

前立腺癌進展過程におけるラミニン受容体の発現調節とEMT-MET制御機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 15K20067
研究機関弘前大学

研究代表者

米山 徹  弘前大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (50587649)

研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2018-03-31
キーワード神経周囲浸潤 / 前立腺癌 / 上皮間葉移行 / ラミニン / O型糖鎖
研究実績の概要

前立腺癌の進展過程において被膜外浸潤に関わる神経周囲浸潤(perineural invasion; PNI)と前立腺癌細胞の上皮間葉移行(Epithelial mesenchymal transition; EMT)および間葉上皮移行(Mesenchymal epithelial transition; MET)は重要なメカニズムであるが、その詳細な分子機構は解明されていない。本研究では、前立腺癌の局所進展の鍵となるPNIに関与するラミニンレセプター(integrin α6およびラミニン結合O型糖鎖: LB O-glycan)の発現調節と癌の浸潤転移に必須であるEMT-MET制御機構との関連性について明らかにする。
2015年度は、前立腺全摘標本を用いた免疫組織化学的検討によってラミニンレセプター(LB O-glycanおよびintegrin α6)の局在、PNIに関する臨床的意義を調査した結果、PNI部位におけるLB O-glycan陰性かつintegrin α6陽性腫瘍の存在は、前立腺癌の生化学的再発の独立した危険因子であることが明らかとなった。また前立腺癌細胞を用いた細胞生物学的実験からラミニンがリッチな神経周囲に浸潤しやすい前立腺癌細胞は、LB O-glycan陰性かつintegrin α6陽性細胞であることが示された。前立腺癌細胞株のDNAマイクロアレイ解析からラミニンレセプターの発現調節、EMT-MET制御に関連する責任分子を検索した結果、let7マイクロRNAがLB O-glycanの合成に関与するβ1,4glucronyltransferase1の発現を調節することが明らかとなり、let7マイクロRNAの阻害剤が前立腺癌細胞の神経周囲浸潤能を抑制することを明らかにした。これらの研究成果を2015年度の日本、欧州、および米国の各泌尿器科学会で発表した

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

2015年度の研究実施計画である
1.前立腺全摘標本を用いた免疫組織化学的検討によってラミニンレセプター(LB O-glycanおよびintegrin α6)の局在、PNIに関する臨床的意義を調査する。
2.前立腺癌細胞株のDNAマイクロアレイ解析を行い、ラミニンレセプターの発現調節、EMT-MET制御に関連する責任分子を検索する。
3.EMT-MET制御に関連する責任分子の過剰発現、ノックダウン細胞を調製し、ラミニンレセプター発現への影響を検討する。
上記のすべての計画が順調に進展し、PNIと前立腺癌のEMTに関する新たな知見が得られたため。

今後の研究の推進方策

本年度に得られた新たな知見であるEMTによって活性化されるlet7マイクロRNAの役割として
LB O-glycanの合成に関与するβ1,4glucronyltransferase1の発現を調節し、神経周囲浸潤能を抑制するという機能が明らかになったことから、当初の計画通り、2016年度より、let7マイクロRNAの阻害剤を用いた動物実験により、増殖したがん組織におけるラミニンレセプターおよびEMT-MET責任分子の発現とPNIとの関連を調査する。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2016 2015 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 学会発表 (4件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] Sanford Burnham Prebys Med. Dis. Inst.(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      Sanford Burnham Prebys Med. Dis. Inst.
  • [学会発表] Role of anti-metastatic laminin-binding O-glycan on α-dystroglycan regulated by miR-X in prostate cancer.2016

    • 著者名/発表者名
      Tohru Yoneyama, Naoki Fujita, Hiromichi Iwamura, Akiko Okamoto, Hayato Yamamoto, Kazuyuki Mori, Shingo Hatakeyama, Yasuhiro Hashimoto, Takuya Koie, Yuki Tobisawa, Minoru Fukuda, Chikara Ohyama
    • 学会等名
      European association of Urology annual meeting 2016
    • 発表場所
      ミュンヘン、ドイツ
    • 年月日
      2016-03-11 – 2016-03-15
  • [学会発表] miRNAによって制御されるラミニン結合O型糖鎖の前立腺癌神経周囲浸潤における役割2016

    • 著者名/発表者名
      米山 徹、藤田尚紀、岩村大径、岡本 亜希子、山本勇人、畠山真吾、古家琢也、飛澤悠葵、福田 穰、大山 力
    • 学会等名
      第25回泌尿器科分子・細胞研究会
    • 発表場所
      ハイアットリージェンシー大阪/ATCコンベンションルーム大阪(大阪府)
    • 年月日
      2016-02-26 – 2016-02-27
  • [学会発表] The role of laminin-binding O-glycan regulated by miRNA for perineural invasion in prostate cancer2015

    • 著者名/発表者名
      Tohru Yoneyama, Naoki Fujita, Hiromichi Iwamura, Akiko Okamoto, Hayato Yamamoto, Shingo Hatakeyama, Takuya Koie, Yuki Tobisawa, Minoru Fukuda, Chikara Ohyama
    • 学会等名
      第88回 日本生化学会
    • 発表場所
      神戸ポートピアホテル(神戸市)
    • 年月日
      2015-12-01 – 2015-12-04
  • [学会発表] The role of laminin-binding O-glycan on α-dystroglycan regulated by miRNA for perineural invasion in prostate cancer.2015

    • 著者名/発表者名
      米山 徹、藤田 尚紀、岩村 大径、岡本 亜希子、飛澤 悠葵、山本 勇人、畠山 真吾、古家 琢也、福田 穰、大山 力
    • 学会等名
      第9回 東北糖鎖研究会
    • 発表場所
      東北薬科大学(仙台市)
    • 年月日
      2015-09-04 – 2015-09-05
  • [備考] 弘前大学大学院医学研究科泌尿器科学講座

    • URL

      http://www.med.hirosaki-u.ac.jp/~uro/

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公開日: 2017-01-06   更新日: 2022-01-27  

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