| 研究実績の概要 |
前立腺癌（PC）の進展過程において神経周囲浸潤（PNI）と前立腺癌細胞の上皮間葉移行（EMT）および間葉上皮移行（MET）は重要なメカニズムであるが、その詳細な分子機構は解明されていない。本研究では、PNIに関与するラミニンレセプター（integrin α6およびラミニン結合O型糖鎖: LNBG）の発現調節と癌のEMT-MET制御機構との関連性について明らかにする。
2015年度は、前立腺全摘標本を用いた免疫組織化学的検討によって、PNI部位におけるLNBG陰性かつintegrin α6陽性腫瘍の存在が、前立腺癌の生化学的再発の独立した危険因子であることを明らかにした。細胞生物学的実験から神経周囲浸潤能が高いPC細胞は、LNBG陰性かつintegrin α6陽性細胞であり、神経周膜細胞が分泌するSDF-1に誘引されてCXCR4およびintegrin α6を介したERK活性化が関与することを明らかにした。ラミニンレセプターの発現およびEMT-MET制御に関連する責任分子をマイクロアレイ解析で検索した結果、let7i miRNAの発現が神経周囲浸潤能が高いPC細胞で顕著に増加し、細胞生物学的実験からlet7i miRNAがLNBGの合成に関与するβ1,4glucronyltransferase 1(β4GAT1)の発現を抑制し、LNBGの合成を減少させPC細胞の神経周囲浸潤能を亢進していることを明らかにした。
2016年度、2017年度にかけて、神経周囲浸潤能が高いPC細胞を前立腺に移植したマウスにlet7i miRNA阻害剤を投与し、腫瘍形成能、転移能を評価し、摘出腫瘍組織の病理学的評価を行った。その結果、let7i miRNA阻害剤を投与した群で腫瘍形成能および転移能が減少し、腫瘍組織のLNBGの発現が増加した。これらの研究成果をもとに論文作成中である。
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