機能性RNA活性化シグナル遮断による去勢抵抗性前立腺癌新規治療法の探索

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K20071
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 五島 悠介 千葉大学, 医学部附属病院, 医員 (00710576)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 前立腺癌 / マイクロRNA / 去勢抵抗性前立腺癌

研究実績の概要

治療抵抗性を呈した前立腺癌で特異的に活性化している分子経路の探索を行う為、去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）転移巣4検体、正常前立腺組織5検体、未治療前立腺癌組織5検体について、次世代シークエンサーを用いた解析を施行した。さらに、これらを比較することで、CRPCにおいて特異的に発現変動するマイクロRNAの探索を行った。特に、CRPCにおいて有意に発現低下するマイクロRNAを抽出し、マイクロRNA発現プロファイルを作成した。
このプロファイルには、ゲノム上で近接し、クラスターを形成するマイクロRNAならびに、これまで機能しないと考えられていたマイクロRNAのパッセンジャー鎖が含まれていることが分かった。このうち、miR-221/222-5p/3pに着目し、解析を継続した。これらマイクロRNAを前立腺癌細胞に核酸導入すると、有意に癌細胞の増殖・遊走・浸潤を抑制し、前立腺癌における癌抑制型マイクロRNAであることがわかった。
次に、マイクロRNAの標的遺伝子探索のため、公共のデータベース解析、マイクロアレイ解析を組み合わせ、バイオインフォマティクス解析を施行した。その結果、miR-221/222-3pにより制御されるEcm29見出した。前立腺癌臨床検体でEcm29が高発現していることを見出した。siRNAを用いた解析では、Ecm29をノックダウンすることで前立腺癌細胞の遊走・浸潤を抑制し、前立腺癌の新規治療標的となる可能性が示唆された。
今後、このプロファイルに登場するマイクロRNAについて解析を継続し、更なるCRPC治療標的分子の探索を継続する予定である。

研究成果

• [国際共同研究] University of California, San Diego/Department of Surgery(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of California, San Diego/Department of Surgery
• [国際共同研究] University of California, San Diego/Moores Cancer Center(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of California, San Diego/Moores Cancer Center
• [雑誌論文] Onco-GPCR signaling and dysregulated expression of microRNAs in human cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nohata N, Goto Y, Gutkind JS.
  • 雑誌名: J Hum Genet. 巻: 62 ページ: 87-96
  • DOI: 10.1038/jhg.2016.124.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Aberrantly expressed microRNAs in bladder cancer and renal cell carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kurozumi A, Goto Y, Okato A, Ichikawa T, Seki N.
  • 雑誌名: J Hum Genet. 巻: 62 ページ: 49-56
  • DOI: 10.1038/jhg.2016.84.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The roles of microRNAs in the progression of castration-resistant prostate cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kojima S, Goto Y, Naya Y.
  • 雑誌名: J Hum Genet. 巻: 62 ページ: 25-31
  • DOI: 10.1038/jhg.2016.69.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of metastasis-promoting LOXL2 gene expression by antitumor microRNAs in prostate cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kato M, Kurozumi A, Goto Y, Matsushita R, Okato A, Nishikawa R, Fukumoto I, Koshizuka K, Ichikawa T, Seki N.
  • 雑誌名: J Hum Genet. 巻: 62 ページ: 123-132
  • DOI: 10.3892/ijo.2016.3440
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Regulation of E3 ubiquitin ligase-1 (WWP1) by microRNA-452 inhibits cancer cell migration and invasion in prostate cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Goto Y, Kojima S, Kurozumi A, Kato M, Okato A, Matsushita R, Ichikawa T, Seki N.
  • 雑誌名: Br J Cancer. 巻: 114 ページ: 1135-1144
  • DOI: 10.1038/bjc.2016.95
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The microRNA signature of patients with sunitinib failure: regulation of UHRF1 pathways by microRNA-101 in renal cell carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Goto Y, Kurozumi A, Nohata N, Kojima S, Matsushita R, Yoshino H, Yamazaki K, Ishida Y, Ichikawa T, Naya Y, Seki N.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7 ページ: 59070-59086
  • DOI: 10.18632/oncotarget.10887
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Direct regulation of LAMP1 by tumor-suppressive microRNA-320a in prostate cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okato A, Goto Y, Kurozumi A, Kato M, Kojima S, Matsushita R, Yonemori M, Miyamoto K, Ichikawa T, Seki N.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 49 ページ: 111-122
  • DOI: 10.3892/ijo.2016.3522
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dual-strand tumor-suppressor microRNA-145 (miR-145-5p and miR-145-3p) coordinately targeted MTDH in lung squamous cell carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mataki H, Seki N, Mizuno K, Nohata N, Kamikawaji K, Kumamoto T, Koshizuka K, Goto Y, Inoue H.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7 ページ: 72084-72098.
  • DOI: 10.18632/oncotarget.12290.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulation of TPD52 by antitumor microRNA-218 suppresses cancer cell migration and invasion in lung squamous cell carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kumamoto T, Seki N, Mataki H, Mizuno K, Kamikawaji K, Samukawa T, Koshizuka K, Goto Y, Inoue H.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 49 ページ: 1870-1880
  • DOI: 10.3892/ijo.2016.3690.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of UHRF1 by dual-strand tumor-suppressor microRNA-145 (miR-145-5p and miR-145-3p): Inhibition of bladder cancer cell aggressiveness. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsushita R, Yoshino H, Enokida H, Goto Y, Miyamoto K, Yonemori M, Inoguchi S, Nakagawa M, Seki N.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7 ページ: 28460-28487
  • DOI: 10.18632/oncotarget.8668.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Real-Time GFP Intravital Imaging of the Differences in Cellular and Angiogenic Behavior of Subcutaneous and Orthotopic Nude-Mouse Models of Human PC-3 Prostate Cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Zhang Y, Toneri M, Ma H, Yang Z, Bouvet M, Goto Y, Seki N, Hoffman RM.
  • 雑誌名: J Cell Biochem. 巻: 117 ページ: 2546-2551
  • DOI: 10.1002/jcb.25547.
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Regulation of UHRF1-mediated pathways by tumor-suppressive microRNA-101 in molecular targeted therapy resistant renal cell carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Goto Y, Kurozumi A, Kato M, Okato A, Kojima S, Matsushita R, Yoshino H, Enokida H, Nakagawa M, Naya Y, Ichikawa T, Seki N.
  • 学会等名: AUA annual meeting 2016
  • 発表場所: アメリカ合衆国サンディエゴ市
  • 年月日: 2016-05-10 – 2016-05-10
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of dual tumor-suppressors (miR-222-5p/miR-222-3p) based on microRNA expression signature by deep sequencing of CRPC (2016)
  • 著者名/発表者名: Goto Y, Kojima S, Kurozumi A, Kato M, Okato A, Naya Y, Enokida H, Matsushita R, Nakagawa M, Ichikawa T, Seki N
  • 学会等名: AUA annual meeting 2016
  • 発表場所: アメリカ合衆国サンディエゴ市
  • 年月日: 2016-05-09 – 2016-05-09
  • 国際学会
• [学会発表] 全ゲノムCRPC機能性RNA発現解析に基づくCRPC活性化分子経路の探索 (2016)
  • 著者名/発表者名: 五島悠介、小島聡子、松下良介、黒住顕、加藤繭子、西川里佳、 坂本信一、榎田英樹、中川昌之、納谷幸男、市川智彦、関直彦
  • 学会等名: 第104回日本泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-04-25 – 2016-04-25
• [学会発表] 去勢抵抗性前立腺癌克服に向けた全ゲノム機能性RNA解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 五島悠介
  • 学会等名: 第104回日本泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-04-23 – 2016-04-23
  • 招待講演
• [備考] 千葉大学大学院医学研究院『先端研究部門 先端がん治療学研究講座 機能ゲノム学』
  • URL: http://genomejet.jp/