膀胱癌の病態生理におけるEpacの役割

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K20095
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 逸見 百江 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教 (40585890)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: EPAC1 / 膀胱癌 / 移動性

研究実績の概要

ヒト正常組織で見られていたEPAC1、EPAC2の発現がガン組織では著明に低下することを見出している。さらに、膀胱上皮癌由来細胞株UMUC-3,KK47細胞においてもEPAC1、EPCA2の発現低下を確認している。これらの癌細胞に欠損したEPAC1の発現をレンチウイルスベクターにより戻すと、癌形質の一つである移動性の低下を示した。さらなる解析で細胞間接着が増加していることを認めた。そこで、EPACの特異的な活性化を誘導する8-pCPT-2'O-Me-cAMPを培地に添加後、形態変化について解析を行ったが、8-pCPT-2'O-Me-cAMP存在の有無にかかわらずEPAC1を発現する細胞株は移動性の低下を示した。さらに、EPACの下流で活性化されることが知られているRap1の活性化について検討を行ったところ8-pCPT-2'O-Me-cAMPの有無にかかわらずRap1もまた活性化されていることが明らかになった。一方、コントロール細胞においては8-pCPT-2'O-Me-cAMP存在下でもRap1活性は起こらなかった。次に、EPAC1発現による増殖能への影響について検討を行ったが、コントロール細胞と差は認められなかった。8-pCPT-2'O-Me-cAMP存在下での増殖能も解析したが、EPAC発現細胞とコントロール細胞との間に有意な差は認めなかった。以上のことから、EPAC1の発現が癌細胞の増殖ではなく主に形質に影響を及ぼしていることが示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究室の移動に伴い遅れていたが、ようやく実験環境が整いおおむね順調に進んでいる。

今後の研究の推進方策

これまで得た結果から、ヌードマウスを用いた担癌モデルの実験を行い、EPAC発現により抑制された癌細胞の移動性がin vivoにおいても維持されるのかどうかを明らかにする。
さらに、癌細胞でEPAC発現が低下するメカニズムについてエピジェネティックな解析を行っていく。

次年度使用額が生じた理由

大学を移動したため、実験環境の立て直しを行い、年度後半より本格始動を開始したため、予定より使用額の低下が生じた。

次年度使用額の使用計画

28年度の研究がおおむね順調に進んできたので、29年度は残りの予算を用いてマウスを中心としたin vivoの解析を行う。

研究成果

• [雑誌論文] Gene polymorphisms in antioxidant enzymes correlate with the efficacy of androgen-deprivation therapy for prostate cancer with implications of oxidative stress (2016)
  • 著者名/発表者名: M. Shiota N. Fujimoto M. Itsumi A. Takeuchi J. Inokuchi K. Tatsugami A. Yokomizo S. Kajioka T. Uchiumi M. Eto
  • 雑誌名: Annals of Oncology 巻: 28 ページ: 569-575
  • DOI: https://doi.org/10.1093/annonc/mdw646
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potential Role for YB-1 in Castration-Resistant Prostate Cancer and Resistance to Enzalutamide Through the Androgen Receptor V7 (2016)
  • 著者名/発表者名: Masaki Shiota Naohiro Fujimoto Kenjiro Imada Akira Yokomizo Momoe Itsumi Ario Takeuchi Hidetoshi Kuruma Junichi Inokuchi Katsunori Tatsugami Takeshi Uchiumi Yoshinao Oda Seiji Naito
  • 雑誌名: Journal of the National Cancer Institute 巻: 108 ページ: -
  • DOI: https://doi.org/10.1093/jnci/djw005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epithelial to Mesenchymal Transition in Clear Cell Renal Cell Carcinoma with Rhabdoid Features (2016)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto M. Kohashi K. Itsumi M. Shiota M. Abe T. Yamada Y. Kuroiwa K. Naito S. Oda Y.
  • 雑誌名: Pathobiology 巻: 83 ページ: 277-286
  • DOI: https://doi.org/10.1159/000445752
  • 査読あり
• [雑誌論文] Equol inhibits prostate cancer growth through degradation of androgen receptor by S-phase kinase-associated protein 2 (2016)
  • 著者名/発表者名: Momoe Itsumi, Masaki Shiota, Ario Takeuchi, Eiji Kashiwagi, Junichi Inokuchi, Katsunori Tatsugami, Shunichi Kajioka, Takeshi Uchiumi, Seiji Naito, Masatoshi Eto, Akira Yokomizo
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 107 ページ: 1022-1028
  • DOI: 10.1111/cas.12948
  • 査読あり
• [学会発表] Role for linear ubiquitination in the growth of HTLV-I-infected cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Momoe Itsumi, Kazuhiro Iwai, Shoji Yamaoka.
  • 学会等名: 第 18回国際ヒトレトロウイルス HTLV会議
  • 発表場所: ホテルグランアーク半蔵門、東京都千代田区
  • 年月日: 2017-03-07 – 2017-03-10
  • 国際学会
• [学会発表] Serotonin receptor antagonist inhibits prostate cancer progression. (2016)
  • 著者名/発表者名: Momoe Itsumi, Masaki Shiota, Akira Yokomizo, Eiji Kashiwagi, Ario Takeuchi, Kenjiro Imada, Katsunori Tatsugami, Junichi Inokuchi, Takeshi Uchiumi, Shunichi Kajioka, Seiji Naito, Masatoshi Etoh.
  • 学会等名: The 75th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: パシフィコ横浜、神奈川県横浜市
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-09
  • 国際学会
• [学会発表] LUBAC構成分子HOIL-1Lの発現低下はHTLV-I感染細胞の増殖を抑制する (2016)
  • 著者名/発表者名: 逸見百江、岩井一宏、山岡昇司.
  • 学会等名: 第3回日本HTLV-1学会学術集会
  • 発表場所: 鹿児島市町村自治会館4階、鹿児島県鹿児島市
  • 年月日: 2016-08-26 – 2016-08-28
• [学会発表] 前立腺癌の増殖抑制を誘導するイソフラボンの作用機序 (2016)
  • 著者名/発表者名: 逸見百江、塩田正己、武内在雄、柏木英二、猪口淳一、立神勝則、梶岡俊一、内海健、内藤誠二、江藤正俊、横溝晃.
  • 学会等名: 第27回日本生体防御学会学術総会
  • 発表場所: 九州大学病院キャンパス内コラボステーション１視聴覚ホール、福岡県福岡市
  • 年月日: 2016-07-07 – 2016-07-08