研究課題
ヒストンメチル化はエピジェネティクスを制御する主要因子であると考えられている。乳癌や白血病、膀胱癌、食道癌等の様々な癌において様々なヒストンメチル化酵素、脱メチル化酵素が過剰発現されていることが報告されている。この事からメチル化の均衡の破綻が癌化と関連することが明らかとなったが、卵巣癌・子宮体癌などの婦人科癌とタンパク質メチル化について調べた報告はほとんど無い。そこで申請者らは卵巣癌・子宮体癌におけるタンパク質メチル化の意義を調べ、新たな分子標的治療薬の開発を目指した研究を計画した。上記の背景及びこれまでの研究成果をもとに、まず子宮体癌におけるヒストンメチル化酵素・脱メチル化酵素の発現解析を行った。子宮体癌細胞株11株および子宮体癌臨床検体50検体における14種類のヒストンメチル化酵素の発現解析を定量的リアルタイムPCR法を用いて行ったところ、9種類のヒストンメチル化酵素・脱メチル化酵素の発現亢進が認められた。その中でまずヒストンメチル化酵素ＥＺＨ２について機能解析を行った。子宮体癌細胞株に対しsiRNAを用いてEZH2のノックダウンを行ったところ、細胞増殖抑制およびアポトーシス誘導が認められ、ヒストンにおけるメチル化シグナルの抑制も認められた。さらにEZH2 選択阻害剤を用いた子宮体癌細胞株の検討においてもsiRNAを用いた解析と同様の結果が認められた。またEZH2選択阻害剤と抗癌剤（シスプラチン、アドリアマイシン）との子宮体癌細胞株における相加的抗腫瘍効果も認められた。上記よりヒストンメチル化酵素ＥＺＨ２が子宮体癌の治療標的になりうる可能性が示された。現在、子宮体癌における他のヒストンメチル化酵素の機能解析及び、卵巣癌におけるヒストンメチル化酵素の発現解析を行っている。
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Oncotarget
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10.18632/oncotarget.16316
