卵巣がんのHｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙと腹腔内免疫環境解析に基づいた腹膜播種の克服

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K20138
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 鈴木 史朗 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (20612758)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 卵巣がん / 腹膜播種

研究実績の概要

卵巣がん腹膜播種形成における腹腔内免疫環境とがん細胞の相互作用、抗がん剤治療が腹膜内免疫環境及びがんのHeterogeneityに及ぼす影響の2点を課題として研究した。
C57BL/6マウスの卵巣がん細胞株ID8を基にsub-clone細胞株として、高腹膜播種転移能を獲得したID8-T6、VEGF高発現株、抗がん剤（PTX及びCDDP）耐性株を樹立した。sub-clone細胞株毎の増殖能や遊走能といった細胞機能実験を行った。
ID8-T6と親株の培養細胞及び腫瘍組織塊を検体としてそれぞれ回収し、DNA microarrayを施行した。培養細胞及び腫瘍組織塊の両者おいてID8-T6で高発現していた因子の中からIL-33に着目し、mRNA及び蛋白質レベルでの発現差のvaridationを行った。培養上清及び腹水中の蛋白質量にも同様な差を認めた。そのため、IL-33強制発現株ID8-IL-33及びIL-33抑制株ID8-T6-shIL-33を新規に樹立した。IL-33強制発現・抑制系のいずれにおいてもin vitroではコントロール株と比し増殖能に有意差を認めなかった。腹膜播種モデルにおいてID8-IL33強制発現株で有意に生存が延長したが、皮下腫瘍モデルにおいては差を認めなかった。その機序としては播種腫瘍内に浸潤するCD4陽性及びCD8陽性細胞がIL33強制発現株において有意に増加していた。また、FACSにて腫瘍内のMDSCを確認するとIL-33強制発現株において有意に減少を認めた。骨髄細胞に担癌マウスの腹水を添加して培養すると、IL33強制発現群においてMDSCの誘導が有意に減少した。rIL33をコントロールマウス群の腹水に添加して同様な培養を行ったところMDSCの誘導は減少を認めた。
VEGF高発現株やID8-CDDP耐性株を用いたPolyclonalモデルの検討を行った。

研究成果

• [雑誌論文] The possible existence of occult metastasis in patients with ovarian clear-cell carcinoma who underwent complete resection without any residual tumours. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kajiyama H, Suzuki S, Yoshihara M, Nishino K, Yoshikawa N, Utsumi F, Niimi K, Mizuno M, Kawai M, Oguchi H, Mizuno K, Yamamuro O, Nagasaka T, Shibata K, Kikkawa F.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9(5) ページ: 6298-307
  • DOI: 10.18632/oncotarget.23921
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel mechanism of neovascularization in peritoneal dissemination via cancer-associated mesothelial cells affected by TGF-β derived from ovarian cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujikake K, Kajiyama H, Yoshihara M, Nishino K, Yoshikawa N, Utsumi F, Suzuki S, Niimi K, Sakata J, Mitsui H, Shibata K, Senga T, Kikkawa F.
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 39(1) ページ: 193-200
  • DOI: 10.3892/or.2017.6104
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of ZEB1 leads to inversion of metastatic characteristics and restoration of paclitaxel sensitivity of chronic chemoresistant ovarian carcinoma cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakata J, Utsumi F, Suzuki S, Niimi K, Yamamoto E, Shibata K, Senga T, Kikkawa F, Kajiyama H.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8(59) ページ: 99482-94
  • DOI: 10.18632/oncotarget.20107
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of positive ZEB1 expression in patients with epithelial ovarian carcinoma as an oncologic outcome-predicting indicator (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakata J, Kajiyama H, Suzuki S, Utsumi F, Niimi K, Sekiya R, Shibata K, Senga T, Kikkawa F.
  • 雑誌名: Oncol Lett 巻: 14(4) ページ: 4287-93
  • DOI: 10.3892/ol.2017.6658
  • 査読あり
• [学会発表] 卵巣癌におけるIL-33に着目した腹腔内免疫環境の基礎的・臨床的研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 関谷 敦史, 鈴木 史朗, 清水 裕介, 芳川 修久, 坂田 純, 内海 史, 梶山 広明, 吉川 史隆
  • 学会等名: 第70回日本産科婦人科学会学術講演会
• [学会発表] 婦人科がんにおける個別化免疫療法の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 野坂 和外, 吉川 聡明, 鈴木 利宙, 齋藤 桂吾, 下村 真菜美, 水野 正一, 鈴木 史朗, 吉川 史隆, 中面 哲也
  • 学会等名: 第15回日本免疫治療学研究会学術集会
• [学会発表] ESTABLISHMENT AND CHARACTERISATION OF PATIENT-DERIVED XENOGRAFT MODELS FOR MALIGNANT GYNECOLOGIC TUMORS (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 史朗, 玉内 学志, 清水 裕介, 吉原 雅人, 中村 謙一, 芳川 修久, 梶山 広明, 吉川 史隆
  • 学会等名: 20th Biennial Meeting of the European Society of Gynaecological Oncology (ESGO 2017)
  • 国際学会
• [学会発表] 抗癌剤耐性再発卵巣癌における耐性能の可逆性とDrug-rechallengeへの応答 (2017)
  • 著者名/発表者名: 坂田 純, 梶山 広明, 内海 史, 新美 薫, 関谷 龍一郎, 鈴木 史朗, 柴田 清住, 吉川 史隆
  • 学会等名: 第59回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
• [学会発表] 婦人科がんpatient-derived xenograftモデルの構築 (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 史朗, 坂田 純, 内海 史, 関谷 龍一郎, 梶山 広明, 柴田 清住, 吉川 史隆
  • 学会等名: 第69回日本産科婦人科学会学術講演会