鼻性NK/T細胞リンパ腫におけるIAPファミリーの発現

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K20174
• 研究機関: 旭川医科大学
• 研究代表者: 上田 征吾 旭川医科大学, 医学部, 助教 (90447102)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 鼻性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫 / ＢＩＲＣ５ / ＩＡＰファミリー

研究実績の概要

鼻性NK/T細胞リンパ腫細胞株SNK-6はIL-2依存性であり、IL-2を枯渇するとアポトーシスをきたす。そのためIL-2投与群とIL-2非投与群で、IAPファミリーの遺伝子発現解析を施行した。その結果IAPファミリーのbaculoviral IAP repeat-containing (BIRC) 3、BIRC5、X-linked inhibitor of apoptosis (XIAP)の発現がIL-2枯渇により有意に発現低下を認め、アポトーシスの惹起に関与していることが示唆された。これらのうちBIRC5については本疾患患者腫瘍組織のホルマリン固定パラフィン包埋切片を用いた免疫組織化学染色にて腫瘍細胞に発現していることを確認している。また本リンパ腫はEBV２型潜伏感染を呈し、LMP1を発現することで発癌に関与する。そこで本疾患細胞株SNK-6およびSNT-8を用いてLMP1をsiRNAでノックダウンしたところ、BIRC5の発現低下を認め、本疾患腫瘍組織での免疫組織化学染色において、LMP1とBIRC5の共陽性細胞を認めており、LMP1はBIRC5の発現を介して細胞増殖に関与することが示唆された。次にBIRC5の阻害薬であるYM155, terameprocol, mithramycinをSNK-6およびSNT-8に添加培養しMTSアッセイを施行したところ、濃度依存性に細胞増殖抑制効果を認めた。また、SNK-6をNOGマウスに異種移植したマウスモデルにおいて、mithramycinを投与したところ、有意に腫瘍増殖抑制効果を認めた。mithramycinは海外にて臨床試験が進行しており、本リンパ腫の治療に本阻害薬を用いることが将来期待され、昨年の国際EBV学会に発表した。

研究成果

• [雑誌論文] Activation of ATR-Chk1 pathway facilitates EBV-mediated transformation of primary tonsillar B-cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mordasini V, Ueda S, Aslandogmus R, Berger C, Gysin C, Hühn D, Sartori AA, Bernasconi M, Nadal D.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.18632/oncotarget.14120.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Up-regulation of CX3CR1 on tonsillar CD8 T-cells in patients with IgA nephropathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Otaka R, Takahara M, Ueda S, Nagato T, Kishibe K, Nomura K, Katada A, Hayashi T, Harabuchi Y
  • 雑誌名: Hum Immunol. 巻: 78 ページ: 375-383
  • DOI: 10.1016/j.humimm.2017.02.004.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Programmed death-ligand 1 and its soluble form are highly expressed in nasal natural killer/T-cell lymphoma: a potential rationale for immunotherapy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagato T, Ohkuri T, Ohara K, Hirata Y, Kishibe K, Komabayashi Y, Ueda S, Takahara M, Kumai T, Ishibashi K, Kosaka A, Aoki N, Oikawa K, Uno Y, Akiyama N, Sado M, Takei H, Celis E, Harabuchi Y, Kobayashi H
  • 雑誌名: Cancer Immunol Immunother 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1007/s00262-017-1987-x
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Circulating Epstein－Barr virus-encoded microRNAs as potential biomarkers for nasal natural killer/T-cell lymphoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Komabayashi Y, Kishibe K, Nagato T, Ueda S, Takahara M, Harabuchi Y
  • 雑誌名: Hematol Oncol 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1002/hon.2360
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Regulation of CDK1 and Survivin by EBV-encoded LMP1 in nasal NK/T-cell lymphoma cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Ueda S, Nagato T, Komabayashi Y, Takahara M, Bemasconi M, Nadal D, Harabuchi Y
  • 学会等名: The 17th International Symposium on EBV and Associated Diseases (EBV2016)
  • 発表場所: スイス、チューリッヒ
  • 年月日: 2016-08-08 – 2016-08-12
  • 国際学会
• [学会発表] 鼻性NK/T細胞リンパ腫におけるCDK1とサバイビンの発現 (2016)
  • 著者名/発表者名: 上田征吾, 駒林優樹, 長門利純, 高原 幹, 原渕保明
  • 学会等名: 日本耳鼻咽喉科学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2016-05-18 – 2016-05-21