患者由来腫瘍異種移植片モデルを用いた腺様嚢胞癌の進展機序の解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K20186
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 安藤 瑞生 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (60511467)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: がんゲノム / 疾患動物モデル / 遠隔転移

研究実績の概要

本研究は患者由来の腫瘍異種移植片（PDX, patient-derived xenograft）モデルを活用した実験により、神経周囲浸潤という腺様嚢胞癌の特徴的な進展機序を解明することを目的とした。マウスに患者由来の腫瘍組織を直接移植して継代培養する動物実験と、ゲノム科学・分子生物学実験とを組み合わせることにより、神経周囲浸潤における神経栄養因子およびその周辺分子の関与を実験的に証明するとともに、これまで未知の寄与因子を新たに見いだすための解析を実施した。
最終的に腺様嚢胞癌6症例からPDXモデル3例が構築され、うち1例は肺転移を伴う遠隔転移モデルとなった。患者正常血液、患者腫瘍、PDX（皮下）、PDX（肺転移）のゲノム（DNAおよびRNA）を比較検討することにより、転移巣に特異的な遺伝子変異と発現変化を同定し、論文発表を準備中である。転移を促進する因子を検索するため、経尾静脈投与や手術操作により遠隔転移が促進されるかどうかを検証したが、残念ながら有意な結果は得られなかった。
本研究から腺様嚢胞癌細胞株を新規樹立することも目指しており、非常に増殖が遅いが継代培養できている。由来細胞の検証は未完了である。
また、本研究は国際共同研究として、米国カリフォルニア大学サンディエゴ校との共同研究に発展した。そこではヒトパピローマウイルス関連中咽頭癌も解析対象としている。選択的スプライシングによって得られる転写産物の多様性（スプライスバリアント）の検出にも成功した。これらを統合的に解釈することによって、発現変動遺伝子における遺伝子変異やクロマチン構造の影響をゲノムレベルで検証することが可能になりつつある。得られたデータ解析結果を検証するため、公共データベースを活用したbioinformatics解析も実施した。

研究成果

• [国際共同研究] University of California San Diego(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of California San Diego
• [国際共同研究] Johns Hopkins Medical Institutions(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Johns Hopkins Medical Institutions
• [国際共同研究] University of California San Francisco(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of California San Francisco
• [雑誌論文] Prognostic and histogenetic roles of gene alteration and the expression of key potentially actionable targets in salivary duct carcinomas (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimura T, Tada Y, Hirai H, Kawakita D, Kano S, Tsukahara K, Shimizu A, Takase S, Imanishi Y, Ozawa H, Okami K, Sato Y, Sato Y, Fushimi C, Takahashi H, Okada T, Sato H, Otsuka K, Watanabe Y, Sakai A, Ebisumoto K, Togashi T, Ueki Y, Ota H1 Ando M, Kohsaka S, Hanazawa T, Chazono H, Kadokura Y, Kobayashi H, Nagao T.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 ページ: 1852～1867
  • DOI: 10.18632/oncotarget.22927
  • 査読あり
• [雑誌論文] The prognostic value of TP53 mutations in hypopharyngeal squamous cell carcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Omura G, Ando M, Saito Y, Yoshida M, Akashi K, Ebihara Y, Asakage T, Yamasoba T.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 17 ページ: 898
  • DOI: 10.1186/s12885-017-3913-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic value of lymphovascular invasion of the primary tumor in hypopharyngeal carcinoma after total laryngopharyngectomy (2017)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Omura G, Yasuhara K, Rikitake R, Akashi K, Fukuoka O, Yoshida M, Ando M, Yamasoba T.
  • 雑誌名: Head & Neck 巻: 39 ページ: 1535～1543
  • DOI: 10.1002/hed.24705
  • 査読あり