マウス頭頚部発癌実験で示唆された、PP6活性異常による、がん体質化のメカニズム

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K20237
• 研究機関: 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター（研究所）
• 研究代表者: 桃井 勇貴 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 共同研究員 (10750440)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 口腔咽頭科学

研究実績の概要

プロテインホスファースト6型(PP6)の異常が腫瘍化と関係するのかを、マウス皮膚の発がん実験で証明を試みた。表皮でPP6がノックアウト（KO）されたマウスでは、イニシエーター (DMBA)一回投与のみで、非常に短期間（約5週間）で腫瘍が発生した。一方、コントロールマウスでは、DMBA一回投与のみでは腫瘍は発生せず、DMBA投与後、プロモーター(TPA)反復投与15週にて、はじめて、腫瘍形成が見られた。したがって、マウスの皮膚において、PP6欠損組織では、強い腫瘍促進状態にある事が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

floxed-Ppp6cゲノムをホモに持ち、Cytokeratin14 (K14)プロモーターにより、CRE－TAMが発現するマウスにおいて、タモキシフェンを腹腔内投与すると、舌、咽頭、食道で高頻度にPpp6cの遺伝子が欠損することを確かめた。このシステムを用いて、TAM投与後に、4NQOを飲料水にて(0, 20, 50, 100ppm)摂取させ、24週における口腔内および食道の腫瘍発生を調べた。現在までの所、Ppp6c欠損マウスおよび正常マウスに、腫瘍形成を認めない。このデータを元に、用いるマウスの週齢、4NQOの濃度、投与期間を新たに設定することができた。

今後の研究の推進方策

新らに、4NQOによる、舌、咽頭、食道における発がん実験を行う。次の実験では、前回の教訓を生かして改良した実験条件を設定する。また、統計処理に必要なマウスの匹数を用いて行う。
Ppp6c欠損における、紫外線発がんの亢進とDMBAによる発がんの亢進の、それぞれのメカニズムの違い、またそれらを可能とするリン酸化基質の違いを明らかにする。

研究成果

• [雑誌論文] The protein phosphatase 6 catalytic subunit (Ppp6c) is indispensable for proper post-implantation embryogenesis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ogoh H, Tanuma N, Matsui Y, Hayakawa N, Inagaki A, Sumiyoshi M, Momoi Y, Kishimoto A, Suzuki M, Sasaki N, Ohuchi T, Nomura M, Teruya Y, Yasuda K, Watanabe T, Shima H.
  • 雑誌名: Mech Dev. 巻: 139 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1016/j.mod.2016.02.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Abrogation of protein phosphatase 6 promotes skin carcinogenesis induced by DMBA. (2015)
  • 著者名/発表者名: Katsuhisa Hayashi, Yuki Momoi, Nobuhiro Tanuma, Ayako Kishimoto, (8), Kayoko Fukamachi, Yoichiro Kakugawa, Yoji Yamashita, Shigemi Ito, Ikuro Sato, Akira Suzuki, Miki Nishio, Masami Suganuma, Toshio Watanabe and Hiroshi Shima
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 34(35) ページ: 4647-55
  • DOI: 10.1038/onc.2014.398.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of protein phosphatase 6 in mouse keratinocytes increases susceptibility to ultraviolet-B-induced carcinogenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Kato, Koreyuki Kurosawa, Yui Inoue, Nobuhiro Tanuma, Yuki Momoi, Katsuhisa Hayashi, Honami Ogoh, Miyuki Nomura, Masato Sakayori, Yoichiro Kakugawa, Yoji Yamashita, Koh Miura, Makoto Maemondo, Ryuichi Katakura, Shigemi Ito, Masami Sato, Ikuro Sato, Natsuko Chiba, Toshio Watanabe, and Hiroshi Shima
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 365(2) ページ: 223-228
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2015.05.022
  • 査読あり
• [学会発表] 脱リン酸化酵素PP6は、皮膚がん抑制遺伝子である (2016)
  • 著者名/発表者名: 黒沢是之、桃井勇貴、井上唯、小河穂波、後藤孝浩、田沼延公、渡邊利雄、島礼
  • 学会等名: 第７回 プロテインホスファターゼ研究会学術集会
  • 発表場所: 自然科学研究機構（愛知県、岡崎市）
  • 年月日: 2016-01-29 – 2016-01-30