持続性細胞内シグナル活性異常を標的とした未熟児網膜症の新規治療法の開発

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K20260
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 福嶋 葉子 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (70647031)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 血管新生 / 内皮細胞 / 細胞内シグナル伝達分子 / 網膜

研究実績の概要

前年度までに、培養血管内皮細胞に対して長期に高濃度VEGFを暴露することで、Aktの活性化が一過性から持続性に転換することを明らかにした。また、Akt持続活性が誘導された培養内皮細胞では遊走運動能の異常や細胞間接着の低下による透過性亢進を示すことが明らかになっている。
本年度はAktの持続活性化を誘導する分子を明らかにする目的で、VEGF長期刺激下にある血管内皮細胞の遺伝子発現を経時的に比較したところ、Aktが持続活性に転換する時期特異的に発現量が変化する複数の分子を同定することができた。また、遺伝子改変マウスを用いて、Akt持続活性が生体の血管新生に与える影響を解析した。Aktの持続活性により発生期の網膜では出血や浮腫が生じる。血管形態の解析から、血管伸長の遅延・血管径の著明な拡張・瘤状変化がみられる一方、これらの血管では透過性が亢進しており機能異常も明らかになった。さらに、Akt持続活性マウスでは、網膜全体のVEGFの発現量の増加はなく、血管伸長の足場となるアストロサイトの形状異常もみられないことから、Akt持続活性の誘導により生じる血管異常は内皮細胞に起因すると考えられた。
この研究結果から、未熟児網膜症をはじめとする虚血性網膜症では、内皮細胞にAkt持続活性が誘導される結果、細胞運動や細胞間接着の障害を介して、異常血管網が形成されると考えられる。持続的なAkt活性を制御する分子は、新たな治療標的となることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Sustained inflammation after pericyte depletion induces irreversible blood-retina barrier breakdown (2017)
  • 著者名/発表者名: Shuntaro Ogura, (他9名), Yoko Fukushima, Hiromi Nara, Hideto Sakai, Takashi Fujiwara, Jun Matsushita, Masatsugu Ema, Masanori Hirashima, Takashi Minami, Masabumi Shibuya, Nobuyuki Takakura, Pilhan Kim, Takaki Miyata, Yuichiro Ogura, Akiyoshi Uemura
  • 雑誌名: JCI insight 巻: 2 ページ: -
  • DOI: 10.1172/jci.insight.90905
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Electroretinographic effects of retinal dragging and retinal folds in eyes with familial exudative vitreoretinopathy (2016)
  • 著者名/発表者名: Yaguchi Y, Katagiri S, Fukushima Y, Yokoi T, Nishina S, Kondo M, Azuma N
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 ページ: -
  • DOI: 10.1038/srep30523
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Semaphorin 3G provides a repulsive guidance cue to lymphatic endothelial cells via Neuropilin-2/PlexinD1 (2016)
  • 著者名/発表者名: Xinyi Liu, Akiyoshi Uemura, Yoko Fukushima, Yutaka Yoshida, Masanori Hirashima
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 17 ページ: 2229-2311
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2016.11.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] インストラクションコース 未熟児網膜症アップデート (2016)
  • 著者名/発表者名: 福嶋葉子
  • 学会等名: 第70回 臨床眼科学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-11-03 – 2016-11-06
• [図書] 今日の眼疾患治療指針 第3版 「未熟児網膜症」「第一次硝子体過形成遺残」 (2016)
  • 著者名/発表者名: 福嶋葉子
  • 総ページ数: 479-483,556-558(分担執筆)
  • 出版者: 医学書院