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Von Hippel-Lindau（VHL）病は、VHL癌抑制遺伝子のgermline mutationを原因とする常染色体優性遺伝性の家族性腫瘍症候群であり、腎細胞癌、褐色細胞腫（Pheo）など様々な腫瘍を発症・併発する。VHL遺伝子を含む複数の遺伝子変異が報告されているが、VHL病の発症・進展のメカニズムは未だ不明な点が多く、根治療法の開発には至っていない。本研究は、より最適なin vivo及びin vitroのヒトVHL病疾患モデルの構築を目指し、樹立したVHL病患者（VHL mut/+）由来の疾患特異的iPS（VHL iPS）細胞を用いて、ヒトVHL病の表現型を再現し得るin vivo疾患モデルの構築と、ヒト腫瘍由来細胞株が樹立されていないVHL病腫瘍細胞株の樹立（in vitro実験系の確立）を目的とする。
1. in vitro分化誘導法（in vitro実験系）の確立：ヒトiPS細胞からPheoの発生母地細胞への新規分化誘導法を評価・検討した。分化誘導細胞群にて複数の分化マーカー遺伝子のmRNA・タンパク発現が確認され、有用性が示された。また、分化誘導促進可能な候補分子・単離指標となる分化マーカー遺伝子の選択に至る結果が得られた。
2. in vivo疾患モデルの構築：新規分化誘導法による正常iPS細胞由来分化誘導細胞群をNOD/SCIDマウスに移植し、得られた腫瘍様組織を評価・検討した。免疫蛍光染色・mRNA発現解析の結果、分化マーカー遺伝子の発現が確認され、in vivo疾患モデルの構築の可能性が示唆された。
以上のことから、本研究の基盤となるin vivo及びin vitro実験系については概ね確立に至る成果が得られた。今後、作製に至らなかった任意にVHL mut/－誘発可能なVHL iPS細胞を獲得した際、本成果よりヒトVHL病疾患モデルの構築が期待できる。
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