|
今までの研究により、低酸素環境によるTregへの影響としてTim3陽性活性化Tregの産生が促進されること、In vivoにおいてはこれらの細胞がHIF1遺伝子依存的に免疫記憶の成立を抑制していることを示してきた。そこで今年度はTim3陽性Tregの分化メカニズムの詳細な解析を行うと同時に、In vitroにおけるiTReg誘導時の低酸素応答の影響について評価を加えた。
低酸素環境は細胞の代謝状態に大きな影響を与える。そこでまずT細胞が低酸素環境に暴露した際のメタボロームを解析した。その結果、TregとTconv、それぞれが低酸素に対して特徴的な応答パターンを示した。そこでいくつかのメタボライトについてTregへの作用をIn vitroで検証した結果、アセテートの添加によってTim3陽性細胞の割合が増加する事が明らかとなった。この結果は低酸素応答が細胞内代謝系の制御を介してTregの分化や活性化を制御しうることを示唆している。
また、低酸素応答がTregの脱メチル化に与える影響についても検討を加えた。iTreg誘導時に低酸素環境で培養を行うとFoxp3遺伝子のDNA脱メチル化が確認できた。また、この表現型はクエン酸やオキサロ酢酸などTCAサイクル関連メタボライトの添加で解除された。
これらの結果から低酸素応答はTregにおいてメタボロームの状態を制御することで様々なTreg関連イベントに影響を与え、その結果として生理的に免疫系の制御、特に長期的な免疫記憶の成立に関わっている事が示唆された。
|
