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シャペロン療法はゴーシェ病をはじめとするライソゾーム病の有望な中枢神経治療法である。我々は中枢移行を高める為、より高濃度の血中濃度が期待できるpH感受性新規シャペロン化合物（TMB65）を合成し、以下を検討した。
まず、TMB65は他のシャペロン化合物（ABX）と比較して、そのシャペロン効果はより広いスペクトラムを示した。また、TMB65とヒト組み換え外因性酵素を併用すると、酵素製剤単独と比較して、有意な酵素活性の上昇を認めた。また、神経型ゴーシェ病の患者由来培養皮膚線維芽細胞において、ミトコンドリアの膜電位が低下していることを認め、その程度は臨床的な神経学的重症度と一致する傾向があることが判明した。また、TMB65の投与によって低下しているミトコンドリア膜電位が改善する事が確認され、ミトコンドリア酸素消費量の解析を実施中である。加えて、ゴーシェ病の蓄積基質は培養皮膚線維芽細胞では蓄積しない為、神経芽細胞腫細胞株に神経型ゴーシェ病に関連する複数のGBA1遺伝子変異を導入し、モデル神経系細胞を構築した。現在、TMB65の投与を行い、培養皮膚線維芽細胞で得られた効果の再現性ならびにオートファジーやαシヌクレイン蓄積に対する効果を検証中である。
シャペロンと外因性酵素製剤の相乗効果は、実臨床において実質臓器におけるより高い酵素の取り込みと、中枢神経系への効果を両立させることを示唆する重要な所見であり、今後の薬剤開発に有用な所見と考える。また、ゴーシェ病をはじめとしたライソゾーム病の病態に関与する因子として、二次的なミトコンドリア機能異常が知られているが、臨床病型との関連やシャペロン投与によるミトコンドリア機能の改善が示唆されたことで、ライソゾーム病の治療のひとつのアプローチとしてミトコンドリア機能が重要であることが示唆された。
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