IFN-γシグナル伝達異常症で認める破骨細胞機能促進の分子病態解析

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K21189
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 津村 弥来 広島大学, 医歯薬保健学研究院(医), 研究員 (80646274)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: STAT1 / IFNGR1 / MSMD / 原発性免疫不全症 / 破骨細胞 / iPS細胞

研究実績の概要

食細胞機能異常症であるIFN-gR1およびSTAT1欠損症は、メンデル遺伝型マイコバクテリア易感染症（Mendelian susceptibility to mycobacterial diseases; MSMD）に分類され、BCG, 非結核性抗酸菌，結核菌，サルモネラなどの細胞内寄生菌に対して易感染性を示す原発性免疫不全症である。
多発性骨髄炎の合併はMSMDの80%でみとめられる臨床的特徴の一つで、われわれが経験した症例も全て骨髄炎とそれに伴った骨融解像を認めていた。骨髄炎病巣において破骨細胞特異的マーカーであるTRAP陽性の多核巨細胞を認めたため、骨融解像は破骨細胞の過形成によることが示唆された。
破骨細胞は骨リモデリングにおいて骨吸収を行う多核の組織マクロファージであり、骨髄球系/ 単球系細胞の分化・融合で産生される。IFN-γは破骨細胞形成の強力な抑制因子であるが、ヒトにおいて抑制の分子機序は明らかにされていない。本研究では、IFN-γシグナル伝達障害に伴う破骨細胞形成の抑制障害が多発性骨髄炎を引き起こすという仮説のもと、患者由来iPS細胞, 骨髄細胞を用いた破骨細胞への分化誘導実験を行い、IFN-γシグナル伝達が骨リモデリングに及ぼす影響とその分子基盤を検討した。

備考

STAT1遺伝子変異の病的意義を高度に予測するツール
https://www.hiroshima-u.ac.jp/news/36849

研究成果

• [雑誌論文] Alanine-scanning mutagenesis of human STAT1 to estimate loss- or gain-of-function variants. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kagawa R, Fujiki R, Tsumura M, Kong X, Kato Z, Ohnishi H, Hirata O, Sakata S, Nishimura S, Saito S, Ikeda M, Baghdadi J, Bousfiha A, Fujihara K, Oleastro M, Yancoski J, Perez L, Danielian S, Aillal F, Takada H, Hara T, Itan Y, Boisson-Dupuis S, Bustamante J, Casanova J-L, Ohara O, Okada S, Kobayashi M.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: epub ahead of print ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2016.09.035.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Abnormal hematopoiesis and autoimmunity in human subjects with germline IKZF1 mutations. (2016)
  • 著者名/発表者名: oshino A, Okada S, Yoshida K, Nishida N, Okuno Y, Ueno H, Yamashita M, Okano T, Tsumura M, Nishimura S, Sakata S, Kobayashi M, Nakamura H, Kamizono J, Mitsui-Sekinaka K, Ichimura T, Ohga S, Nakazawa Y, Takagi M, Imai K, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Ogawa S, Kojima S, Nonoyama S, Morio T, Kanegane H.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: epub ahead of print ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2016.09.029.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Screening of MCAD deficiency in Japan: 16years' experience of enzymatic and genetic evaluation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tajima G, Hara K, Tsumura M, Kagawa R, Okada S, Sakura N, Hata I, Shigematsu Y, Kobayashi M.
  • 雑誌名: Mol Genet Metab. 巻: 119 ページ: 322-328
  • DOI: 10.1016/j.ymgme.2016.10.007.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Significance of ACADM mutations identified through newborn screening of MCAD deficiency in Japan. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hara K, Tajima G, Okada S, Tsumura M, Kagawa R, Shirao K, Ohno Y, Yasunaga S, Ohtsubo M, Hata I, Sakura N, Shigematsu Y, Takihara Y, Kobayashi M.
  • 雑誌名: Mol Genet Metab. 巻: 118 ページ: 9-14
  • DOI: 10.1016/j.ymgme.2015.12.011.
  • 査読あり
• [図書] 臨床免疫・アレルギー科 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡田賢、津村弥来、小林正夫
  • 総ページ数: 7 (p147~p153)
  • 出版者: 科学評論社