| 研究課題/領域番号 |
15K21321
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| 研究機関 | 自治医科大学 |
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研究代表者 |
増田 貴博 自治医科大学, 医学部, 助教 (10424037)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | SGLT / SGLT2阻害薬 / 体液貯留 / 体液量 / 生体恒常性 / Na利尿 / 生体電気インピーダンス / 体水分量 |
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| 研究実績の概要 |
本研究では、腎臓の近位尿細管に発現するナトリウム依存性グルコース輸送体(SGLT)による体液量調節機序を主に、尿細管Na輸送に着目して検討している。
前年度までの検討で、選択的SGLT2阻害薬イプラグリフロジン(Ipra)は、①食餌量・飲水量と独立した尿中Na排泄促進・尿量増加による体液量減少作用があること ② ①は体液貯留のない動物モデルにおいては、食餌量・飲水量増加により代償され体液量減少を来たさないことを明らかにしていた。
これらの結果を踏まえ、本年度は体液貯留モデルへのSGLT2阻害薬投与が、自由摂食・飲水下で体液貯留を改善するかを検討した。食塩感受性(体液貯留)高血圧モデルのDahl食塩感受性(DS)ラットを用い、8週齢の雄性DSラットに高食塩食(8%NaCl)を3-5週間投与後、高食塩食群(H群)と高食塩+0.01%Ipra含有食群(H+I群)に分けた。代謝ケージ内で1週間飼育し、前後で生体電気インピーダンス(BIA)法による体液量測定を行った。体重はH+I群で減少し、尿量は3日目をピークとしてH+I群が有意に多く、7日目まで同様であった。BIA法で測定した総体水分量は、H群で増加(+9.3±7.3%)したのに対し、H+I群では減少(-3.2±3.1%)した。以上より、SGLT2阻害薬イプラグリフロジンは、自由摂食・飲水下の体液貯留モデルにおいて、尿量増加を介した体液量減少作用があると考えられた。
さらに、体液貯留を伴う糖尿病性腎障害患者において、SGLT2阻害薬ダパグリフロジンを投与したところ、開始3日目をピークとして尿量及び尿中Na排泄が増加し、7日目にはBIA法で測定した総体水分量が有意に減少した。
これら2年間の研究成果から、SGLT2阻害は生体における体液量の恒常性維持に重要な役割を果たすと考えられた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
前年度までの検討で、SGLT2阻害薬には体液量減少作用があるものの、体液貯留を来たさない動物モデルでは、食餌量・飲水量増加により代償され、体液量が変化しないことを明らかにしていた。
その結果を踏まえ、当初計画になかった体液貯留モデル動物での検討を行い、自由摂食・飲水下でのSGLT2阻害薬投与により、体液貯留が改善されることを明らかにした。
さらに、当初3年目に予定していた糖尿病患者での検討を1年間前倒しして開始し、体液貯留を伴う糖尿病性腎障害患者では、動物モデル同様の体液貯留改善効果があることを確認した。
しかし、当初より予定しているSGLT1,2両阻害による検討は未施行であり、次年度に実施する予定である。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は、SGLT1,2両阻害薬Phlorizinを用いた検討を行う。これまでの研究成果から、選択的SGLT2阻害は、生体における体液量の恒常性維持に重要な役割を果たすことを明らかにしてきた。しかし、SGLT1,2両阻害により、その機序が破たんするとの仮説を立て、これらを検証するために本検討を行う。このことにより、生体の体液量調節において、SGLT2阻害時のSGLT1の代償機構が重要な役割を果たすことを明らかにしていきたい。
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