血液線維素溶解系による実質臓器の炎症性疾患の制御機構の解明とその臨床応用

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K21373
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 田代 良彦 順天堂大学, 医学部, 非常勤助教 (20636245)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: plasmin / MMP / TNF-α / 骨髄由来細胞 / 急性肝炎 / 線維素溶解系因子 / プラスミン阻害剤

研究実績の概要

敗血症をはじめとする全身性炎症性疾患において、凝固系の過剰な活性化が組織障害を悪化させる機序が近年報告されているが、各種全身性炎症性疾患における繊維素溶解系（線溶系）の動態とその役割についてはよく分かっていない。
今研究では、Toll like receptor-9 agonist(CpG-ODN 1826)に加え、D-galactosamineをC57BL/6 miceに複数回投与することで、重篤な急性肝炎の病態を誘導するマウスモデルの作成に成功した。そして、その病態形成において、凝固の活性化だけでなく、線溶系の主因子であるplasminの活性化および各種MMPs(matrix metalloproteinase)の活性化が見られることを明らかにした。次に急性肝炎の病態におけるこれらの因子の機能解析を行うため、plasminogen遺伝子欠損マウスおよびMMP-9遺伝子欠損マウスを用いて急性肝炎モデルを作成したところ、これらの遺伝子欠損マウスでは、野生型と比較し、生存率の改善および肝臓の病理所見の改善を認めた。そこで、plasminの活性中心を阻害する新規薬剤YO-2の投与による急性肝炎の病態制御を試みた。YO-2の投与によって、TNF-α・Fas-Lなどの各種炎症性サイトカインの産生およびCCL2などの各種炎症性ケモカインの産生が抑制され、生存率が有意に改善した。またYO-2はplasmin活性阻害を行うことでMMP-9の活性化を阻害しており、その結果各種炎症性細胞の動員および組織浸潤が抑制されていることが明らかになった。
これまで、plasminを始めとする線溶系因子群はフィブリンを溶解する働きとしての側面はよく知られていたが、今回の急性肝炎モデルにおける線溶系の病態解析から、線溶系因子群の活性化が各種炎症性疾患の病態形成に重要な役割を持つことが示唆された

研究成果

• [雑誌論文] Plasminogen activator inhibitor-1 regulates macrophage-dependent postoperative adhesion by enhancing EGF-HER1 signaling in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Honjo K, Munakata S, Tashiro Y, Salama Y, Shimazu H, Eiamboonsert S, Dhahri D, Ichimura A, Dan T, Miyata T, Takeda K, Sakamoto K, Hattori K, Heissig B.
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 31 ページ: 2625-2637
  • DOI: 10.1096/fj.201600871RR. Epub 2017 Mar 7.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pharmacological targeting of plasmin prevents lethality in a murine model of macrophage activation syndrome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimazu H, Munakata S, Tashiro Y, Salama Y, Dhahri D, Eiamboonsert S, Ota Y, Onoda H, Tsuda Y, Okada Y, Nakauchi H, Heissig B, Hattori K.
  • 雑誌名: Blood 巻: 130 ページ: 59-72
  • DOI: 10.1182/blood-2016-09-738096. Epub 2017 Mar 21.
  • 査読あり
• [学会発表] 血球貪食症候群の病態における線溶系の機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 島津浩、田代良彦
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 血球貪食症候群における線溶系の機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 島津浩、田代良彦
  • 学会等名: 第13回血液学若手研究者勉強会