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本研究はメチル水銀による（１）脳微小血管細胞外マトリックスの特性変化，および（２）T-リンパ球による小脳顆粒細胞傷害に関わるパーフォリン／グランザイムB経路，（３）マクロファージによる顆粒細胞の傷害メカニズムとしてのマクロファージからの炎症性サイトカインの放出に着目し実施した。２９年度はこれらの研究の総括的な活動となった。
（１）脳微小血管周皮細胞において，メチル水銀はシンデカン－４を特異的に誘導することを見出した。その誘導機構の一部にp38 MAPK経路の活性化が関与することが示唆された。p38 MAPKの活性化に関わる上流のシグナルとしてEGFRの活性化について検討したところ，周皮細胞においてメチル水銀はEGFRを活性化するものの，シンデカン－４の誘導に関与しない可能性が示唆された。
（２）T-リンパ球のモデルとして用いたJurkat細胞からのパーフォリン／グランザイムB放出シグナルを明らかにした。メチル水銀は遺伝子レベルでグランザイムBを誘導し，これはメチル水銀によるPTP1Bの阻害を介したEGFR/p38 MAPK，ERKシグナルが関与し，一部JNKが細胞外への放出に関与することが示された。また，パーフォリンはEGFR/p38 MAPK，ERKシグナルとJNKの活性化が細胞外へのパーフォリン分泌に関与することが示された。
（３）マクロファージによる顆粒細胞の傷害メカニズムとしてTNF-aの小脳顆粒細胞への選択的な傷害について，TNF-a高感受性の血管内皮細胞と同様にTNF-aによる細胞傷害が小脳顆粒細胞においても認められた。この時，TNF-a低感受性の血管平滑筋細胞においては細胞傷害性は認められなかった。さらに，メチル水銀によるRAW264.7細胞からのTNF-a発現上昇メカニズムとして一部EGFR/p38 MAPKが関与すること，転写因子としてNFkBが関与することが示唆された。
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