BCRシグナルとTNFAIP3/A20遺伝子変異の関係

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K21647
• 研究機関: 国際医療福祉大学
• 研究代表者: 野本 順子 国際医療福祉大学, 医学部, 助手 (30601322)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: TNFAIP3/A20 / ABC-DLBCL / BCRシグナル経路阻害剤 / NF-κB / ターゲットシーケンス

研究実績の概要

分子標的薬であるBCRシグナル経路阻害剤イブルチニブは、BTKを阻害しB 細胞リンパ腫に有効性が認められているが、BTKより下流に位置する遺伝子に異常がある ABCタイプびまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫(ABC-DLBCL)では治療効果がみられないことがわかってきた。申請者らはこれまでに、BCRシグナル経路下流に位置するNF-κB シグナル経路因子TNFAIP3/A20遺伝子(以下 A20)の異常が、B 細胞リンパ腫 において高頻度に起こっていることを明らかにしてきた。本研究では、A20を含むNF-κBシグナル経路上の遺伝子変異がイブルチニブの有効性に影響を与えるかを明らかにするため、次世代シーケンシング(NGS)を用いてイブルチニブの治療効果と関係する遺伝子変異の同定を試みた。
A20, BTK, MYD88, CARD11といったBCRシグナル経路下流の遺伝子とB細胞リンパ腫に関連する遺伝子から64遺伝子を選択し、これらの全エクソンについてターゲットシーケンスのためのパネルを作製した。ABC-DLBCL 68症例を対象に、Ion Proton システム(Thermo Fisher)を用いてターゲットシーケンスを行った。シーケンスデータ解析にはCLC Genomics Workbenchソフトウェア(QIAGEN)および、Ion Torrent サーバー(Thermo Fisher)を使用し、ABC-DLBCLに特異的な遺伝子異常の特定と遺伝子変異量を確認した。更に、遺伝子異常の情報と臨床的特徴からイブルチニブの治療効果と関連する遺伝子異常を同定する予定である。
今後は、A20 などのBCRシグナル経路下流の遺伝子異常が、イブルチニブの有効性に影響を及ぼすかをin vitroでの薬剤感受性試験で検証していく予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma with t(11;18)(q21;q21) translocation: long-term follow-up results. (2019)
  • 著者名/発表者名: Toyoda K, Maeshima AM, Nomoto J, Suzuki T, Yuda S, Yamauchi N, Taniguchi H, Makita S, Fukuhara S, Munakata W, Maruyama D, Tobinai K, Kobayashi Y.
  • 雑誌名: Ann Hematol. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1007/s00277-019-03671-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gene Expression Profile Signature of Aggressive Waldenstrom Macroglobulinemia with Chromosome 6q Deletion. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sekiguchi N, Nomoto J, Nagata A, Kiyota M, Fukuda I, Yamada K, Takezako N, Kobayashi Y.
  • 雑誌名: Biomed Res Int. 巻: - ページ: 6728128
  • DOI: 10.1155/2018/6728128
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression pattern of PD-L1 and PD-L2 in classical Hodgkin lymphoma, primary mediastinal large B-cell lymphoma, and gray zone lymphoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Maeshima AM, Nomoto J, Makita S, Fukuhara S, Munakata W, Maruyama D, Tobinai K, Kobayashi Y.
  • 雑誌名: Eur J Haematol. 巻: 100(5) ページ: 511-517
  • DOI: 10.1111/ejh.13033
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Double-Expressor Lymphoma Is Associated with Poor Outcomes after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawashima I, Inamoto Y, Maeshima AM, Nomoto J, Tajima K, Honda T, Shichijo T, Kawajiri A, Takemura T, Onishi A, Ito A, Tanaka T, Fuji S, Kurosawa S, Kim SW, Maruyama D, Tobinai K, Kobayashi Y, Fukuda T.
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant. 巻: 24(2) ページ: 294-300
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2017.10.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Partial deletion of the ALK gene in ALK-positive anaplastic large cell lymphoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukuhara S, Nomoto J, Kim SW, Taniguchi H, Miyagi Maeshima A, Tobinai K, Kobayashi Y.
  • 雑誌名: Hematol Oncol. 巻: 36(1) ページ: 150-158
  • DOI: 10.1002/hon.2455
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] primary refractoryびまん性大細胞型B細胞リンパ腫の臨床病理学的な検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 鈴木智貴, 丸山大, 前島亜希子, 野本順子, 田島絹子, 伊藤勇太, 八田俊介, 油田さや子, 蒔田真一, 福原傑, 棟方理, 鈴木達也, 谷口浩和, 伊豆津宏二, 小林幸夫, 飛内賢正
  • 学会等名: 第65回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Genomics of Limited-Stage Diffuse Large B-Cell Lymphoma Developing Late Relapse: Analysis of Gene Alterations in Paired Primary and Late Relapsed Tumors By Target Sequencing (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomotaka Suzuki, Suguru Fukuhara, Junko Nomoto, Satoshi Yamashita, Akiko Miyagi Maeshima, Yuta Ito, Shunsuke Hatta, Sayako Yuda, Shinichi Makita, Wataru Munakata, Tatsuya Suzuki, Dai Maruyama, Hirokazu Taniguchi, Toshikazu Ushijima, Koji Izutsu, Kensei Tobinai, and Yukio Kobayashi,MD.
  • 学会等名: 60th American Society of Hematology Annual Meeting & Exposition
  • 国際学会