ユビキチンリガーゼ破綻による神経変性疾患発症機構

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K21706
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 金子 雅幸 広島大学, 医歯薬保健学研究院(医), 准教授 (10322827)
• 研究分担者: 保住 功 岐阜薬科大学, 薬学部, 教授 (20242430)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: ユビキチンリガーゼ / RNF182 / アルツハイマー病 / ライソゾーム / アミノ酸トランスポーター / mTORC1 / オートファジー / 神経細胞

研究実績の概要

これまでに我々は、アルツハイマー病において発現が増加することが報告されている神経特異的膜貫通型ユビキチンリガーゼRNF182に注目し、その機能解明を目指してきた。昨年度までの研究で、RNF182は主にライソゾームに局在し、結合タンパク質としてライソゾームタンパク質LAPTM4Aを同定した。LAPTMファミリーは、オートファジー経路に関連することが報告されており、RNF182もオートファジー経路への関与を示唆する結果を得ていた。本年度は、LAPTM4Aに対するRNF182のユビキチン化の意義について検討を行った。
LAPTM4Aのユビキチン化部位（リジン残基）を解析した結果、C末端にある224番目のリジンはライソゾームへのLAPTM4Aの移行に重要であるが、RNF182は移行に関与しないことが明らかとなった。LAPTM4Bはアミノ酸トランスポーターLAT1と結合し、LAT1を形質膜からライソゾームにリクルートさせ、その結果、mTORC1を活性化させることが報告されている。そこで、LAPTMファミリーとLAT1の結合に対するRNF182の関与を検討したところ、RNF182によってLAT1とLAPTM4AおよびLAPTM4Bの結合が増強されることが判明した。さらにその結合には、LAPTM4AのN末端にある7番目のリジンが重要であった。これらのことから、RNF182はLAPTMファミリーのユビキチン化を介してアミノ酸トランスポーターのライソゾームへの移行を促進し、mTORC1を活性化させることでオートファジーを抑制している可能性が示唆された。今後は、RNF182ノックアウトマウスを用いて、神経変性疾患におけるRNF182の役割を明らかにしていきたい。

研究成果

• [雑誌論文] Neuroprotective Effects of 4-phenylbutyric Acid and Its Derivatives: Possible Therapeutics for Neurodegenerative Diseases (2017)
  • 著者名/発表者名: Mimori S, Hosoi T, Kaneko M, Ozawa K, Kanzaki T, Nishi A, Nomura Y
  • 雑誌名: Journal of Health Science 巻: 5 ページ: 9-17
  • DOI: 10.17265/2328-7136/2017.01.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-wide identification and gene expression profiling of ubiquitin ligases for endoplasmic reticulum protein degradation (2016)
  • 著者名/発表者名: Kaneko M, Iwase I, Yamasaki Y, Takai T, Wu Y, Kanemoto S, Matsuhisa K, Asada R, Okuma Y, Watanabe T, Imaizumi K, Nomura Y.
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 6 ページ: 30955
  • DOI: 10.1038/srep30955
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Multivesicular body formation enhancement and exosome release during endoplasmic reticulum stress (2016)
  • 著者名/発表者名: Kanemoto S, Nitani R, Murakami T, Kaneko M, Asada R, Matsuhisa K, Saito A, Imaizumi K
  • 雑誌名: Biochemical and biophysical research communications 巻: 480 ページ: 166-172
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.10.019
  • 査読あり
• [雑誌論文] The androgen-induced protein AIbZIP facilitates proliferation of prostate cancer cells through downregulation of p21 expression (2016)
  • 著者名/発表者名: Cui X, Cui M, Asada R, Kanemoto S, Saito A, Matsuhisa K, Kaneko M, Imaizumi K
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 6 ページ: 37310
  • DOI: 10.1038/srep37310
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Physiological Roles of Ubiquitin Ligases Related to the Endoplasmic Reticulum (2016)
  • 著者名/発表者名: Kaneko M
  • 雑誌名: Yakugaku zasshi 巻: 136 ページ: 805-809
  • DOI: 10.1248/yakushi.15-00292-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ER Stress-induced Aberrant Neuronal Maturation and Neurodevelopmental Disorders (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawada K, Iekumo T, Kaneko M, Nomura Y, Okuma Y
  • 雑誌名: Yakugaku zasshi 巻: 136 ページ: 811-815
  • DOI: 10.1248/yakushi.15-00292-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neuroprotection by Endoplasmic Reticulum Stress-Induced HRD1 and Chaperones: Possible Therapeutic Targets for Alzheimer’s and Parkinson’s Disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Nomura J, Hosoi T, Kaneko M, Ozawa K, Nishi A, Nomura Y
  • 雑誌名: Medical Sciences 巻: 4 ページ: 14
  • DOI: 10.3390/medsci4030014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ライソゾームに局在するユビキチンリガーゼ RNF182は神経分化時のオートファジーを調節する (2017)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸，呉艶，今泉和則
  • 学会等名: 第90回薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎ブリックホール（長崎市）
  • 年月日: 2017-03-16 – 2017-03-17
• [学会発表] ライソゾームに局在する膜貫通型ユビキチンリガーゼの生理機能 (2016)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸，前岡侑二郎，呉艶，今泉和則
  • 学会等名: 第11回小胞体ストレス研究会
  • 発表場所: 岐阜大学サテライトキャンパス（岐阜市）
  • 年月日: 2016-10-11 – 2016-10-11
  • 招待講演
• [学会発表] 神経分化時に発現が増加するユビキチンリガーゼRNF182のオートファジーへの関与 (2016)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸，高井知子，呉艶，今泉和則
  • 学会等名: 第59回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡市）
  • 年月日: 2016-09-09 – 2016-09-09
• [学会発表] 膜貫通型ユビキチンリガーゼの 組織特異的な機能 (2016)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸，前岡侑二郎，呉艶，今泉和則
  • 学会等名: 第16回ORIGIN神経科学会研究会2016
  • 発表場所: あわら温泉 まつや千千（あわら市）
  • 年月日: 2016-08-27 – 2016-08-27
• [図書] ストレスシグナルと疾患―細胞恒常性維持機構の破綻と病態 (2016)
  • 著者名/発表者名: 一條秀憲
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 医歯薬出版