ユビキチン化による神経細胞スパインの制御機構

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K21769
• 研究代表者: 川辺 浩志 公益財団法人神戸医療産業都市推進機構, その他の部局, 上席研究員
• 研究期間 (年度): 2017 – 2019
• キーワード: スパイン / ユビキチン化 / 超解像顕微鏡

研究実績の概要

神経細胞間で情報はシナプスを介して軸索から樹状突起へと伝わる。シナプスの樹状突起側は棘のような構造を取り、スパインと呼ばれている。スパインの大きさは記憶や学習の過程で変化することが報告されており、その制御機構の解析は精神疾患の病態を理解する上でも重要と考えられている。本研究ではタンパク質のユビキチン化を担うE3リガーゼ遺伝子Nedd4-2, WWP1, WWP2, そしてUbe3Bがどのように神経細胞の発達を制御するかを明らかにしてきた。正常な神経細胞の発達過程で、一つの神経細胞から一本の軸索が伸びるが、Wwp1/Wwp2ダブル欠損マウスでは一つの神経細胞から複数の軸索が伸びることが明らかになった。この結果はNeuronに発表した(Ambrozkiewiczら, 2018)。知的障害を伴うKaufman症候群の原因遺伝子であるUbe3Bの機能に関して、脳特異的Ube3B条件付き欠損マウス(Ube3B bKO)の解析を行い、電気生理学的に機能的シナプス数が増加していることを明らかにした。また、行動学的に空間学習能が低下している一方で社交性と社会的記憶脳が向上していることを見出した。さらにSTED顕微鏡を使った実験で、Ube3BbKOではスパイン数が増加していることとスパインのヘッドが拡大していることを明らかにした。質量分析で同定したUbe3Bの基質であるPpp3ccとUbe3Bの機能的関連を明らかにした(Ambrozkiewiczら, 2020)。以上の成果から特異的なユビキチン化が神経細胞の発達と機能に重要であることが明らかになった。

研究成果

• [国際共同研究] Max Planck Institute of Experimental Medicine/Charité-Universitätsmedizin/Ulm University(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: Max Planck Institute of Experimental Medicine/Charité-Universitätsmedizin/Ulm University
  • 他の機関数: 3
• [国際共同研究] University of British Columbia/McGill University/The University of Western Ontario(カナダ)
  • 国名: カナダ
  • 外国機関名: University of British Columbia/McGill University/The University of Western Ontario
  • 他の機関数: 5
• [国際共同研究] Harvard Medical School/Stanford University/National Institutes of Health(アメリカ合衆国)
  • 国名: アメリカ合衆国
  • 外国機関名: Harvard Medical School/Stanford University/National Institutes of Health
• [国際共同研究] Fudan University(中国)
  • 国名: 中国
  • 外国機関名: Fudan University
• [国際共同研究] University of Basel(スイス)
  • 国名: スイス
  • 外国機関名: University of Basel
• [国際共同研究]
  • 他の国数: 2
• [雑誌論文] Optimizing nervous system-specific gene targeting with Cre driver lines : prevalence of germline recombination and influencing factors. (2020)
  • 著者名/発表者名: Luo L, Ambrozkiewicz MC, Benseler F, Chen C, Dumontier E, Falkner S, Furlanis E, Gomez AM, Hoshina N, Huang WH, M Hutchison MA, Itoh-Maruoka Y, Lavery LA, Li W, Maruo T, Motohashi J, Pai ELL, Pelkey KA, Pereira A, Philips T, Sinclair JL, Stogsdill JA, Traunmuller L, Wang J, Wortel J, You W, Abumaria N, Beier KT, Brose N, Burgess HA, Cepko CL, Cloutier JF, Eroglu C, Goebbels S, Kaeser PS, Kay JN, Lu W, Luo L, Mandai K, McBain CJ, Nave KA, Prado MAM, Prado VF, Rothstein J, Rubenstein JLR, Saher G, Sakimura K, Sanes JR, Scheiffele P, Takai Y, Umemori H, Verhage M, Yuzaki M, Zoghbi HY, Kawabe H*, and Craig AM*. *=Corresponding authors
  • 雑誌名: Neuron 巻: 106 ページ: 1-29
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2020.01.008
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The murine ortholog of Kaufman oculocerebrofacial syndrome protein Ube3b regulates synapse number by ubiquitinating Ppp3cc. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ambrozkiewicz MC*, Borisova E, Schwark M, Ripamonti S, Schaub T, Smorodchenko A, Weber AI, Rhee HJ, Altas B, Yilmaz R, Mueller S, Piepkorn L, Horan ST, Straussberg R, Zaqout S, Jahn O, Dere E, Rosario M, Boehm-Sturm P, Borck G, Willig K, Rhee JS, Tarabykin V, and Kawabe H. * *=Corresponding authors
  • 雑誌名: Molecular Psychiatry 巻: 106
  • DOI: 10.1038/s41380-020-0714-8
  • 査読あり / 国際共著