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2016 年度 実施状況報告書

骨格筋グルココルチコイドレセプターを介した転写制御機構に関する研究(国際共同研究強化)

研究課題

研究課題/領域番号 15KK0332
研究機関東京大学

研究代表者

清水 宣明  東京大学, 医科学研究所, 特任講師 (30396890)

研究期間 (年度) 2015 – 2017
キーワードメカノバイオロジー / レジスタンスエクササイズ / 筋肥大 / PGC1 / 核内受容体 / アトロジーン / 肥満 / ステロイド
研究実績の概要

グルココルチコイド(GC)-グルココルチコイドレセプター(GR)軸をカギとした遺伝子転写制御を介した骨格筋タンパク質代謝調節(Shimizu NらCell Metabolism 2011)は、骨格筋(Muscle)-肝臓(Liver)-脂肪組織(Adipose)連携(MLA軸)によって、全身の貯蔵エネルギー物質バランス、エネルギーフロー制御の重要な一翼を担っていることを明らかにした(Shimizu NらNature Communications 2015)。本研究では、骨格筋代謝制御におけるGCの作用機構と生理的な意義を、GRを介した遺伝子発現制御機構の解析、とくにresistance exercise(筋力負荷)による筋肥大のカギ因子PGC1alpha4およびendurance exerciseによる好気的代謝亢進のカギ因子PGC1alpha1がこの機構において果たす役割の解析を基軸として究明する。また、メカニカルストレスすなわち運動による全身エネルギー代謝制御の変容機構において、MLA軸が果たす役割を示し、Mechano-Metaboカップリングの分子的基盤を明らかにすることを目的としている。平成28年度は、①組換えアデノウイルスを用いたPGC1alpha1、PGC1alpha4強制発現系によるin vitro実験系の基盤を確立、②合成グルココルチコイドを投与した骨格筋特異的PGC1alpha4トランスジェニックマウスの骨格筋におけるmRNA発現解析を開始したとともに、③骨格筋量を規定するプロセスのひとつ、タンパク質分解の亢進と相関する新たな血中因子マーカー候補を同定し、④筋力負荷による筋肥大をマウスに効率よく起こさせるデバイスとプロトコールの確立を達成した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

平成28年度は、5月13日~5月23日および10月4日~11月25日の期間に渡航した。海外共同研究先への渡航中に実施した実験によって得た試料は、渡航先(欧州)と国内所属研究機関の双方で連携のもと並行して解析中である。筋力負荷による筋肥大を効率よく起こさせる新規デバイスとプロトコールは、マウス個体におけるエネルギー代謝と筋量・筋代謝との関係解析を飛躍的に推進する可能性が高い。また、渡航中の実験の過程で、骨格筋におけるグルココルチコイド作用の結果である筋萎縮に関連する、新たな血中マーカー因子の候補を同定した。その発現制御と、骨格筋GR-骨格筋PGC1alphaクロストークとの関係の解析を行うにあたり、海外共同研究先とともに、欧州にて当該因子の機能を研究中のグループと共同で推進する体制を整えつつある。

今後の研究の推進方策

平成29年度は、骨格筋特異的PGC1alpha4トランスジェニックマウスを渡航先より持ち帰り、かかるマウスを遺伝的背景に持つ骨格筋特異的GR遺伝子破壊マウスを作製する。マウスの筋力負荷トレーニングと、PGC1alpha4の活性が、GR制御下遺伝子発現に与える影響の解析を推進する。さらに、肝臓、白色脂肪組織におけるmRNA発現プロファイル、血漿中アミノ酸成分、血漿FGF21濃度、および【現在までの進捗状況】にて前述の新規マーカ因子候補の濃度、各組織中の栄養物質(グリコーゲン、トリグリセリド等)含有量の解析を行う。PGC1alpha4によるGR標的遺伝子発現の鈍化が、全身エネルギーフローの変容を、血中アラニン量依存的に引き起こす可能性を検証する。

  • 研究成果

    (37件)

すべて 2017 2016 その他

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 2件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (25件) (うち国際学会 2件、 招待講演 8件) 図書 (4件) 備考 (5件)

  • [雑誌論文] The histone 3 lysine 9 methyltransferase inhibitor chaetocin improves prognosis in a rat model of high salt diet-induced heart failure2017

    • 著者名/発表者名
      Ono T, Kamimura N, Matsuhashi T, Nagai T, Nishiyama T, Endo J, Hishiki T, Nakanishi T, Shimizu N, Tanaka H, Ohta S, Suematsu M, Ieda M, Sano M, Fukuda K, Kaneda R
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 7 ページ: 39752

    • DOI

      10.1038/srep39752

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Enhancement of Satellite Cell Transplantation Efficiency by Leukemia Inhibitory Factor2016

    • 著者名/発表者名
      Ito N, Shimizu N, Tanaka H, Takeda S
    • 雑誌名

      Journal of Neuromuscular Diseases

      巻: 3(2) ページ: 201-207

    • DOI

      10.3233/JND-160156

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The effects of bolus supplementation of branched-chain amino acids on skeletal muscle mass, strength, and function in patients with rheumatic disorders during glucocorticoid treatment2016

    • 著者名/発表者名
      Yoshikawa N, Shimizu N (equal first author), Uehara M, Oda A, Matsumiya R, Matsubara E, Kobayashi H, Hosono O, Kuribara-Souta A, Baba H, Nagamura F, Kiryu S, Tanaka H
    • 雑誌名

      Modern Rheumatology

      巻: Epub ahead of print ページ: 印刷中

    • DOI

      10.1080/14397595.2016.1213480

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [学会発表] 脂質とタンパク質の消費バランスを制御する生理機構2017

    • 著者名/発表者名
      清水宣明, 田中廣壽
    • 学会等名
      日本農芸化学会2017年度大会
    • 発表場所
      京都女子大学(京都府京都市)
    • 年月日
      2017-03-18 – 2017-03-18
  • [学会発表] Muscle-Liver-Adipose Signaling Axis Controls Systemic Energy Metabolism2017

    • 著者名/発表者名
      Shimizu N, Uehara M, Yoshikawa N, Tanaka H
    • 学会等名
      Keystone Symposia 2017 "Diabetes"
    • 発表場所
      Keystone Resort (Keystone, Colorado, USA)
    • 年月日
      2017-01-25 – 2017-01-25
    • 国際学会
  • [学会発表] 骨格筋におけるグルココルチコイド受容体とエストロゲン受容体の相互連関2016

    • 著者名/発表者名
      小田彩, 上原昌晃, 田坂有希, 中村侑司, 福田朱音, 吉川賢忠, 清水宣明, 田中廣壽
    • 学会等名
      第24回日本ステロイドホルモン学会学術集会
    • 発表場所
      ホルトホール大分(大分県大分市)
    • 年月日
      2016-12-03 – 2016-12-03
  • [学会発表] クッシング症候群の体組成・代謝異常における骨格筋グルココルチコイド受容体の役割2016

    • 著者名/発表者名
      上原昌晃, 清水宣明, 吉川賢忠, 江里俊樹, 福山聡, 河岡義裕, 田中廣壽
    • 学会等名
      第24回日本ステロイドホルモン学会学術集会
    • 発表場所
      ホルトホール大分(大分県大分市)
    • 年月日
      2016-12-03 – 2016-12-03
  • [学会発表] リウマチ膠原病患者のステロイドミオパチー(筋症)に対する分岐鎖アミノ酸大量投与療法の効果に関する検討2016

    • 著者名/発表者名
      吉川賢忠, 上原昌晃, 小田彩, 細野治, 松原絵里佳, 馬場洋行, 江里俊樹, 清水宣明, 桐生茂, 田中廣壽
    • 学会等名
      第24回日本ステロイドホルモン学会学術集会
    • 発表場所
      ホルトホール大分(大分県大分市)
    • 年月日
      2016-12-03 – 2016-12-03
  • [学会発表] 骨格筋GRとメカノ-メタボカップリング2016

    • 著者名/発表者名
      田中廣壽, 清水宣明, 吉川賢忠, 上原昌晃
    • 学会等名
      第24回日本ステロイドホルモン学会学術集会(シンポジウム『核内受容体と生活習慣病』)
    • 発表場所
      ホルトホール大分(大分県大分市)
    • 年月日
      2016-12-03 – 2016-12-03
    • 招待講演
  • [学会発表] 臓器間連携を介したエネルギー代謝制御における骨格筋グルココルチコイド受容体の役割2016

    • 著者名/発表者名
      清水宣明
    • 学会等名
      日本ステロイドホルモン学会 第1回研究奨励賞受賞講演(第24回日本ステロイドホルモン学会学術集会)
    • 発表場所
      ホルトホール大分(大分県大分市)
    • 年月日
      2016-12-03 – 2016-12-03
    • 招待講演
  • [学会発表] アンドロゲンによる骨格筋増強機構の解明2016

    • 著者名/発表者名
      榊原伊織, 清水宣明, 上住聡芳, 深田 宗一朗, 田中廣壽, 今井祐記
    • 学会等名
      第39回日本分子生物学会年会(シンポジウム『核内受容体バイオロジー』)
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
    • 年月日
      2016-12-01 – 2016-12-01
    • 招待講演
  • [学会発表] 骨格筋グルココルチコイド受容体を介した個体レベルの脂質代謝制御2016

    • 著者名/発表者名
      清水宣明, 田中廣壽
    • 学会等名
      第39回日本分子生物学会年会(シンポジウム『核内受容体バイオロジー』)
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
    • 年月日
      2016-12-01 – 2016-12-01
    • 招待講演
  • [学会発表] うつ様行動の光周性反応に及ぼす骨格筋グルココルチコイド受容体の影響2016

    • 著者名/発表者名
      田代絢子, 高井佑輔, 打和龍宏, 清水宣明, 田中廣壽, 古瀬充宏, 安尾しのぶ
    • 学会等名
      第23回日本時間生物学会学術大会
    • 発表場所
      名古屋大学 豊田講堂(愛知県名古屋市)
    • 年月日
      2016-11-13 – 2016-11-13
  • [学会発表] Regulation of Energy Metabolism via Muscle-Liver-Adipose Signaling Axis2016

    • 著者名/発表者名
      Shimizu N, Tanaka H
    • 学会等名
      EDIN Seminar
    • 発表場所
      Universite Catholique de Louvain (Brussels, Belgium)
    • 年月日
      2016-11-07 – 2016-11-07
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 非侵襲的測定によるマウス肝FGF21転写量と個体脂肪組織量の逆相関2016

    • 著者名/発表者名
      清水宣明, 田中廣壽
    • 学会等名
      第60回日本薬学会関東支部大会
    • 発表場所
      東京大学大学院薬学系研究科山上会館(東京都文京区)
    • 年月日
      2016-09-17 – 2016-09-17
  • [学会発表] 筋衛星細胞の不均一性の解析に基づいた骨格筋前駆細胞誘導法の開発2016

    • 著者名/発表者名
      伊藤尚基, 清水宣明, 田中廣壽, 武田伸一
    • 学会等名
      第2回日本筋学会学術集会(シンポジウム『骨格筋ステムセルバイオロジー』)
    • 発表場所
      国立研究開発法人 国立精神・神経医療研究センター(東京都小平市)
    • 年月日
      2016-08-06 – 2016-08-06
    • 招待講演
  • [学会発表] 骨格筋-肝臓-脂肪組織シグナル軸とメカノ-メタボカップリング2016

    • 著者名/発表者名
      清水宣明, 吉川賢忠, 田中廣壽
    • 学会等名
      第2回日本筋学会学術集会(シンポジウム『筋萎縮、サルコペニア ~分子、細胞から治療へ~』)
    • 発表場所
      国立研究開発法人 国立精神・神経医療研究センター(東京都小平市)
    • 年月日
      2016-08-06 – 2016-08-06
    • 招待講演
  • [学会発表] クッシング症候群の体組成異常に与える骨格筋グルココルチコイド受容体の影響2016

    • 著者名/発表者名
      上原昌晃, 清水宣明, 吉川賢忠, 江里俊樹, 福山聡, 河岡義裕, 田中廣壽
    • 学会等名
      第2回日本筋学会学術集会
    • 発表場所
      国立研究開発法人 国立精神・神経医療研究センター(東京都小平市)
    • 年月日
      2016-08-05 – 2016-08-05
  • [学会発表] 骨格筋量・脂肪組織量制御におけるエストロゲンとグルココルチコイドのクロストーク2016

    • 著者名/発表者名
      小田彩, 上原昌晃, 田坂有希, 中村侑司, 福田朱音, 吉川賢忠, 清水宣明, 田中廣壽
    • 学会等名
      第2回日本筋学会学術集会
    • 発表場所
      国立研究開発法人 国立精神・神経医療研究センター(東京都小平市)
    • 年月日
      2016-08-05 – 2016-08-05
  • [学会発表] 骨格筋を基盤とした多臓器連関の解明~骨格筋由来のアラニンを介した肝臓FGF21発現調節機構の解析~2016

    • 著者名/発表者名
      田坂有希, 清水宣明, 江里俊樹, 吉川賢忠, 田中廣壽
    • 学会等名
      第2回日本筋学会学術集会
    • 発表場所
      国立研究開発法人 国立精神・神経医療研究センター(東京都小平市)
    • 年月日
      2016-08-05 – 2016-08-05
  • [学会発表] リウマチ膠原病患者におけるステロイド筋症に対する分岐鎖アミノ酸投与の効果に関する検討2016

    • 著者名/発表者名
      吉川賢忠, 上原昌晃, 小田彩, 細野治, 松原絵里佳, 馬場洋行, 栗原明子, 清水宣明, 丸山崇子, 江里俊樹, 田坂有希, 桐生茂, 田中廣壽
    • 学会等名
      第2回日本筋学会学術集会
    • 発表場所
      国立研究開発法人 国立精神・神経医療研究センター(東京都小平市)
    • 年月日
      2016-08-05 – 2016-08-05
  • [学会発表] 骨格筋グルココルチコイドレセプターを介したメカノ-メタボカップリング2016

    • 著者名/発表者名
      清水宣明, 田坂有希, 小田彩, 上原昌晃, 丸山崇子, 栗原明子, 吉川賢忠, 田中廣壽
    • 学会等名
      第34回内分泌代謝学サマーセミナー
    • 発表場所
      久山温泉ホテル夢家(福岡県久山町)
    • 年月日
      2016-07-15 – 2016-07-15
  • [学会発表] 肝FGF21産生調節を介した抗肥満療法開発基盤の構築2016

    • 著者名/発表者名
      清水宣明, 田坂有希, 吉川賢忠, 田中廣壽
    • 学会等名
      第68回日本細胞生物学会大会・第11回日本ケミカルバイオロジー学会年会合同大会
    • 発表場所
      京都テルサ(京都府京都市)
    • 年月日
      2016-06-15 – 2016-06-15
  • [学会発表] グルココルチコイドによる骨格筋タンパク質代謝制御の機構と生理的意義の解明2016

    • 著者名/発表者名
      清水宣明
    • 学会等名
      日本内分泌学会 第36回研究奨励賞受賞講演
    • 発表場所
      国立京都国際会館(京都府京都市)
    • 年月日
      2016-04-23 – 2016-04-23
    • 招待講演
  • [学会発表] ステロイド筋症に対する分岐鎖アミノ酸の効果に関する検討2016

    • 著者名/発表者名
      吉川賢忠, 上原昌晃, 小田彩, 松宮遼, 小林弘, 松原絵里佳, 細野治, 清水宣明, 栗原明子, 馬場洋行, 桐生茂, 田中廣壽
    • 学会等名
      第89回日本内分泌学会学術総会
    • 発表場所
      国立京都国際会館(京都府京都市)
    • 年月日
      2016-04-22 – 2016-04-22
  • [学会発表] 骨格筋タンパク質分解経路による脂肪組織量制御機構の解析2016

    • 著者名/発表者名
      上原昌晃, 清水宣明, 丸山崇子, 吉川賢忠, 田中廣壽
    • 学会等名
      第89回日本内分泌学会学術総会
    • 発表場所
      国立京都国際会館(京都府京都市)
    • 年月日
      2016-04-22 – 2016-04-22
  • [学会発表] エネルギー産生における骨格筋-肝臓-脂肪組織間連携の分子機構の解析2016

    • 著者名/発表者名
      清水宣明, 栗原明子, 丸山崇子, 田坂有希, 伊藤尚基, 吉川賢忠, 田中廣壽
    • 学会等名
      第89回日本内分泌学会学術総会
    • 発表場所
      国立京都国際会館(京都府京都市)
    • 年月日
      2016-04-22 – 2016-04-22
  • [学会発表] 骨格筋におけるエストロゲン-グルココルチコイドクロストークの機構と意義の解明2016

    • 著者名/発表者名
      小田彩, 清水宣明, 栗原明子, 吉川賢忠, 田中廣壽
    • 学会等名
      第89回日本内分泌学会学術総会
    • 発表場所
      国立京都国際会館(京都府京都市)
    • 年月日
      2016-04-21 – 2016-04-21
  • [図書] CLINICAL CALCIUM 特集 筋肉研究の最前線2017

    • 著者名/発表者名
      田中廣壽, 清水宣明
    • 総ページ数
      357-365
    • 出版者
      医薬ジャーナル社
  • [図書] 内分泌・糖尿病・代謝内科 特集 亜鉛が関わる生命現象と疾患2016

    • 著者名/発表者名
      清水宣明, 田中廣壽
    • 総ページ数
      151-156
    • 出版者
      科学評論社
  • [図書] 実験医学増刊 遺伝子制御の新たな主役 栄養シグナル 糖、脂質、アミノ酸による転写調節・生体恒常性機構と疾患をつなぐニュートリゲノミクス2016

    • 著者名/発表者名
      清水宣明, 田中廣壽
    • 総ページ数
      2587-2593
    • 出版者
      羊土社
  • [図書] 臨床免疫・アレルギー科 特集I.リウマチ性疾患とウイルス感染の関連 特集II.喘息-慢性閉塞性肺疾患症候群:Bench to Bedside2016

    • 著者名/発表者名
      田中廣壽, 清水宣明, 吉川賢忠
    • 総ページ数
      517-522
    • 出版者
      科学評論社
  • [備考] 清水 宣明 - 研究者 - researchmap

    • URL

      http://researchmap.jp/nshimizu/

  • [備考] 東京大学医科学研究所附属病院|アレルギー免疫科 / 抗体・ワクチンセンター 免疫病治療学分野

    • URL

      http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/rheumatol/allergy/

  • [備考] 東京大学医科学研究所 附属病院 抗体・ワクチンセンター

    • URL

      http://www.nctimsut.org

  • [備考] 受賞|東京大学医科学研究所

    • URL

      http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/imsut/jp/research/award/36.php

  • [備考] 受賞|東京大学医科学研究所

    • URL

      http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/imsut/jp/research/award/128.php

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公開日: 2018-01-16  

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