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2017 年度 実施状況報告書

近接効果を利用した遷移状態制御による選択的活性化法の開発と創薬展開

研究課題

研究課題/領域番号 15KT0061
研究機関京都大学

研究代表者

大野 浩章  京都大学, 薬学研究科, 教授 (30322192)

研究期間 (年度) 2015-07-10 – 2019-03-31
キーワード近接効果 / 骨格構築 / マクロ環化 / 創薬 / アルカロイド
研究実績の概要

1-1. ピロロカルバゾール骨格の一挙構築:平成28年度までの検討において、アジド部位を有する共役ジインに対して金触媒を作用させると、目的の連続環化反応が進行し、ピロロカルバゾールが一挙に生成すること見出し、ディクチオデンドリンFの全合成に成功していた。平成29年度は、本合成法を基盤とした他のディクチオデンドリン類の合成を検討し、ディクチオデンドリンBの全合成と、ディクチオデンドリンCおよびEの形式全合成を達成した。さらに、求核剤としてインドールやベンゼンを利用できることを見出し、本反応が様々な縮環カルバゾール骨格の構築に有用であることを示した。
1-2. アクアミリンアルカロイド骨格の一挙構築:平成28年度までの研究により、アクアミリンアルカロイド骨格を構築する金触媒反応の開発に成功し、ストリクタミンの形式全合成を達成している。一方で、ストリクタミン型の四環性骨格を有する基質の還元的Heck反応は良好に進行しないことが判明していた。そこで平成29年度は、イミン部分の還元に続くHeck型反応により、カタホリン型骨格を構築することを試みた。現在までの検討において、イミンの還元と窒素置換基の変換を行い、相対立体配置が不明であるものの、カタホリン型五環性骨格を構築するための環化前駆体を取得している。引き続き、還元反応の立体選択性を精査し、Heck型反応の検討を実施する。
2. 低活性エステルを用いたマクロ環化反応の開発:C末端を効率よく活性化することが可能となるリンカーを新たにデザインして検討を行った結果、システインフリーなhead-to-tail型の環化反応がHOAt共存下において効率的に進行することを見出した。さらに本反応がマイクロフロー反応に適用可能であることを実証し、マクロ環状ペプチドの大量合成法に展開できることを示した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

前年度までに開発したピロロカルバゾール骨格構築法を基盤として、数種のディクチオデンドリン類の全合成に成功した。さらに、ピロールの他にインドールやベンゼンを求核種とする連続環化反応に展開し、種々の縮環カルバゾール骨格を構築することに成功している。マクロ環化反応の開発においては、独自のリンカーを用いたhead-to-tail型の環化反応の開発に成功している。以上より、研究は全体として概ね順調に進展している。

今後の研究の推進方策

1-1. ピロロカルバゾール骨格の一挙構築:平成29年度までに成功したディクチオデンドリンの合成法を活用して、数種の誘導体を合成する。得られた合成中間体や誘導体について抗腫瘍活性評価を実施して構造活性相関情報を取得するとともに、高活性誘導体の取得を目指す。
1-2. アクアミリンアルカロイド骨格の一挙構築:平成29年度に引き続いて、イミンの立体選択的還元と還元的Heck反応の検討を実施し、カタフォリンの全合成を目指す。
2. 低活性エステルを用いたマクロ環化反応の開発:平成30年度後半より、金属触媒を用いた環化反応を契機とするマクロ環化反応の開発に関する予備検討を開始する予定である。

次年度使用額が生じた理由

低活性エステルを用いたマクロ環化反応について、平成29年度は独自のリンカーを用いたマクロ環化反応の開発を行ったものの、金属触媒を用いた反応の開発を実施しなかった。このため、物品費の支出額が当初の想定よりも低く抑えられた。

  • 研究成果

    (21件)

すべて 2018 2017 その他

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (16件) (うち国際学会 2件、 招待講演 4件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Head-to-Tail Macrocyclization of Cysteine-Free Peptides Using an o-Aminoanilide Linker2018

    • 著者名/発表者名
      T. Ohara, M. Kaneda, T. Saito, N. Fujii, H. Ohno, S. Oishi
    • 雑誌名

      Bioorg. Med. Chem. Lett.

      巻: 28 ページ: 1283-1286

    • DOI

      10.1016/j.bmcl.2018.03.027

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Synthesis of Jaspine B Regioisomers through Palladium-Catalyzed Stereoselective Tetrahydrofuran Formation: Insight into the Ligand Recognition of Sphingosine Kinases2018

    • 著者名/発表者名
      Miyagawa, S. Inuki, M. Honda, S. Nakamura, I. Nakanishi, N. Fujii, S. Oishi, H. Ohno
    • 雑誌名

      Tetrahdron

      巻: 74 ページ: 1802-1809

    • DOI

      10.1016/j.tet.2018.02.042

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Total Synthesis of Dictyodendrins by the Gold-Catalyzed Cascade Cyclization of Conjugated Diynes with Pyrroles2017

    • 著者名/発表者名
      J. Matsuoka, Y. Matsuda, Y. Kawada, S. Oishi, H. Ohno
    • 雑誌名

      Angew. Chem. Int. Ed.

      巻: 56 ページ: 7444-7448

    • DOI

      10.1002/anie.201703279

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Gold-Catalyzed Cascade Reaction of Skipped Diynes for the Construction of a Cyclohepta[b]pyrrole Scaffold2017

    • 著者名/発表者名
      N. Hamada, Y. Yoshida, S. Oishi, H. Ohno
    • 雑誌名

      Org. Lett.

      巻: 19 ページ: 3875-3878

    • DOI

      10.1002/acs.orglett.7b01759

    • 査読あり
  • [学会発表] Dictyodendrin類の多様性志向型全合成2017

    • 著者名/発表者名
      松岡 純平、松田 優佳、川田 惟樹、大石 真也、大野 浩章
    • 学会等名
      第15回次世代を担う有機化学シンポジウム
  • [学会発表] Dbzリンカーを用いた環状ペプチドの合成研究2017

    • 著者名/発表者名
      大原拓己、金田雅仁、齋藤知、大野浩章、大石真也
    • 学会等名
      第49回若手ペプチド夏の勉強会
  • [学会発表] Total Synthesis of Dictyodendrins by the Gold-Catalyzed Intermolecular Cascade Cyclization of Conjugated Diynes with Pyrroles2017

    • 著者名/発表者名
      Junpei Matsuoka, Yuka Matsuda, Yuiki Kawada, Shinya Oishi, Hiroaki Ohno
    • 学会等名
      254th ACS National Meeting
    • 国際学会
  • [学会発表] Direct Construction of Fused Nitrogen Heterocycles by Gold-Catalyzed Cascade Cyclizations2017

    • 著者名/発表者名
      Hiroaki Ohno
    • 学会等名
      Nordic/Kyoto OMCOS 2017
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 金触媒によるアルカロイド型骨格の構築と全合成研究2017

    • 著者名/発表者名
      大野浩章
    • 学会等名
      第37回有機合成若手セミナー
    • 招待講演
  • [学会発表] 金触媒を用いた複素環骨格構築法の開発と応用2017

    • 著者名/発表者名
      大野浩章
    • 学会等名
      中外製薬講演会
    • 招待講演
  • [学会発表] 4-epi-Jaspine B位置異性体の合成と構造活性相関研究2017

    • 著者名/発表者名
      宮川貴吏、本田真歩、小林由佳、中村真也、仲西功、藤井信孝、井貫晋輔、大石真也、大野浩章
    • 学会等名
      第34回有機合成化学セミナー
  • [学会発表] 金触媒を用いたアルカロイド型骨格の構築と応用2017

    • 著者名/発表者名
      大野浩章
    • 学会等名
      岡山大学特別講演会
    • 招待講演
  • [学会発表] 金触媒を用いた分子内連続環化反応を基盤としたAspidophylline Aの全合成研究2017

    • 著者名/発表者名
      奥村 怜司、大原 礼子、熊谷 洋、大石 真也、大野 浩章
    • 学会等名
      第59回天然有機化合物討論会
  • [学会発表] 金触媒による共役ジインと置換ベンゼンの連続環化反応を利用したベンゾカルバゾール骨格の構築2017

    • 著者名/発表者名
      大村駿介、川田惟樹、吉田勇介、井貫晋輔、大石真也、大野浩章
    • 学会等名
      第67回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • [学会発表] 金触媒を用いた分子内連続環化反応の開発―Aspidophylline A の合成研究―2017

    • 著者名/発表者名
      奥村怜司、大原礼子、熊谷 洋、井貫晋輔、大石真也、大野浩章
    • 学会等名
      第67回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • [学会発表] 金触媒を用いたスキップジインの連続反応の開発―シクロヘプタ[b]ピロール骨格の構築―2017

    • 著者名/発表者名
      濱田直佳、吉田勇介、大石真也、大野浩章
    • 学会等名
      第67回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • [学会発表] Dictyodendrin類の網羅的全合成と誘導体の活性評価2017

    • 著者名/発表者名
      松岡純平,松田優佳,川田惟樹, 大石真也, 大野浩章
    • 学会等名
      第43回反応と合成の進歩シンポジウム
  • [学会発表] 金触媒を用いたスキップジインの連続反応によるシクロヘプタ[b]ピロール骨格の構築2017

    • 著者名/発表者名
      濱田直佳,吉田勇介,大石真也, 大野浩章
    • 学会等名
      第43回反応と合成の進歩シンポジウム
  • [学会発表] 金触媒を用いたアレンインの連続環化反応による縮環シクロプロパン骨格の合成2017

    • 著者名/発表者名
      池内貴哉、井貫晋輔、大石真也、大野浩章
    • 学会等名
      日本薬学会第138年会
  • [学会発表] Pd触媒を用いたTHF環構築によるJaspine B 位置異性体の合成研究2017

    • 著者名/発表者名
      宮川貴吏、本田真歩、中村真也、仲西功、井貫晋輔、大石真也、大野浩章
    • 学会等名
      日本薬学会第138年会
  • [備考] ケモゲノミクス・薬品有機製造学分野ホームページ

    • URL

      http://www.pharm.kyoto-u.ac.jp/seizo/index.html

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公開日: 2018-12-17  

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