生命科学・創薬科学を指向した分子ダイナミクス分類理論の構築

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15KT0103
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 山下 雄史 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任准教授 (50615622)
• 研究分担者: 児玉 大樹 東京大学, 大学院数理科学研究科, 特任准教授 (40466826) [辞退]
• 研究期間 (年度): 2015-07-10 – 2020-03-31
• キーワード: 分子動力学 / タンパク質 / 分子ダイナミクス / 生体分子 / 分子設計

研究実績の概要

本研究の目的は、分子ダイナミクスを特徴付け、定量化し、比較分類研究を可能にするような数学的基盤の構築である。前年度までに、skeletal coreの概念を導き、新しいタンパク質座標系を構築する方法を開発し、タンパク質の部分的な大振幅揺らぎによって生じるリガンドの見かけの運動を最小限に抑えることができるようにした。また、運動の特徴付けとして、周期性のある角度座標を数学的に健全な形で統計解析を可能とするdirectional analysisに基づきエントロピーの新しい評価方法を考案した。この方法でのエントロピーの評価したスコアは、厳密に計算したコンフォメーショナルエントロピーと非常に強い相関を示すことを確認している。
本年度においては、分子が複数の結合サイトを持つ場合の親和性の強さを表現する数理モデルを構築した。本モデルは、従来のシミュレーションから得られている知見に基づいて開発したものであり、個々のサイトの結合強度とサイト間の相互作用を考慮した物理的に自然なモデルになっている。実際、このモデルでは、分子Aの複数の結合サイトと分子Bの複数の結合サイトが多数の結合によって強い親和性を作り出す過程をそのまま記述している。このモデルを利用することで、各相互作用間の相互作用がどのように影響し合うのかを簡便にモデル化できるようになった。
また、いくつかの分子系に応用を行ったが、特に生体内のDNA-RNAの相互作用のモデルとして利用できる可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

複数の結合サイトを持つ分子の結合親和性を表現する数理モデルの開発をおこなった。様々な分子系に対して本数理モデルを応用したところ、親和性の比較において非常に物理的描像がクリアにすることが可能であるというメリットを見出した。特に、DNA-RNAの結合においては、弱い相互作用を重ねて強い親和性を作り上げる機構を表現することができることが分かった。

今後の研究の推進方策

新しい数学的解析手法に一定の成果が見えてきており、概ね順調に進んでいる。特に、本年度の数理モデルは親和性を特徴付けることができるので、分子の違いの影響がわかる。すなわち、分子設計の際にも活用できるモデルであると考えられる。今後は、さらなる理論の深化と応用をおこない、数学と生物学・創薬科学の橋渡しする基盤を確立していきたいと考えている。

次年度使用額が生じた理由

現在の研究成果を発展させ、論文として発表するためにプロジェクト期間を１年延期する。これに伴い、次年度に計算・成果創出を加速させるための人員・論文投稿等に使う費用が必要である。

研究成果

• [雑誌論文] Efficiency Strategy for Peptide Design: a Comparative Study on All-atom, Coarse-grained, and Machine Learning Approaches (2018)
  • 著者名/発表者名: T. Yamashita, R. Okajima, and N. Shoji
  • 雑誌名: AIP Conf. Proc. 巻: 2040 ページ: 020014
  • DOI: 10.1063/1.5079056
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Liquid Structures Characterized by a Combination of the Persistent Homology Analysis and Molecular Dynamics Simulation (2018)
  • 著者名/発表者名: K. Sasaki, R. Okajima, and T. Yamashita
  • 雑誌名: AIP Conf. Proc. 巻: 2040 ページ: 020014
  • DOI: 10.1063/1.5079057
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Multiplicity in Long Noncoding RNA Biomedical Sciences (2018)
  • 著者名/発表者名: 3.R. Kurokawa, R. Komiya, T. Oyoshi, Y. Matsuno, H. Tani, M. Katahira, K. Hitachi, Y. Iwashita, T. Yamashita, K. Kondo, R. Yoneda, Y. Yamaoki, N. Ueda, T. Mashima, N. Kobayashi, T. Nagata, A. Kiyoishi, M. Miyake, F. Kano, M. Murata1, N. Hamad, K. Sasaki, N. Shoji
  • 雑誌名: Biomedical Sciences 巻: 4 ページ: 18-23
  • DOI: 10.11648/j.bs.20180402.11
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tyrosine sulfation restricts the conformational ensemble of a flexible peptide, strengthening the binding affinity for an antibody (2018)
  • 著者名/発表者名: K. Miyanabe, T. Yamashita, Y. Abe, H. Akiba, Y. Takamatsu, M. Nakakido, T. Hamakubo, T. Ueda, JMM. Caaveiro, and K. Tsumoto
  • 雑誌名: Biochemistry 巻: 57 ページ: 4177－4185
  • DOI: 10.1021/acs.biochem.8b00592
  • 査読あり
• [雑誌論文] Toward rational antibody design: recent advancements in molecular dynamics simulations (2018)
  • 著者名/発表者名: T. Yamashita
  • 雑誌名: Int. Immunol. 巻: 30 ページ: 133-140
  • DOI: 10.1093/intimm/dxx077
  • 査読あり
• [学会発表] Effect of interface structure on the binding affinity of proteins: A molecular dynamics study (2018)
  • 著者名/発表者名: Takefumi Yamashita
  • 学会等名: IMS symposium "Water at interfaces 2018"
  • 国際学会
• [学会発表] Molecular dynamics in the antibody-antigen recognition (2018)
  • 著者名/発表者名: Takefumi Yamashita
  • 学会等名: Symposium on Eukaryotic Regulatory Biology in honor of M. Geoffrey Rosenfeld
  • 国際学会 / 招待講演