マルチスケールモデルを用いた効果的な抗ウイルス治療戦略開発のための理論構築

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15KT0107
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 岩見 真吾 九州大学, 理学研究院, 准教授 (90518119)
• 研究分担者: 中岡 慎治 東京大学, 生産技術研究所, 特任助教 (30512040) [辞退]
• 研究期間 (年度): 2015-07-10 – 2019-03-31
• キーワード: 数理モデル / データ解析 / 融合研究

研究実績の概要

Ｃ型肝炎ウイルス(HCV)やヒト免疫不全ウイルス(HIV)等の治療において、副作用・治療費・耐性ウイルス出現リスクの軽減や治療効果の増大を目的とし、積極的に多剤併用療法が行われている。現在のところ、治療に用いられる薬剤組合せは臨床試験を通して決められているが、この方法は高額な上、全ての薬剤組合せを試験する事は不可能である。これらの問題を解決するために、治療に用いられる（用いたい）特定の薬剤組合せの薬効を予測できる理論が必要とされている。理想的には、①培養細胞を用いて行った各薬剤の単剤使用時における薬効評価実験データを数理科学的に解析する事で、②任意の薬剤組合せに対するヒト治療時の薬効を定量的に予測する事が望ましい。しかし、多剤併用療法は、単剤投与に比べて多くの要素の相互作用によりその抗ウイルス効果が規定される極めて複雑な治療法である事および試験管内と生体内の環境には違いがある事より、①と②の間には大きなギャップがある。基礎研究の段階では、抗ウイルス薬投与時（特に、併剤時）の薬効を理解する事が極めて重要である事より、本課題では、まず、(I)併剤時の薬効を培養細胞実験レベルで予測する事を目標とする。そして、得られた理論を発展させる事で、(II)動物実験レベルにおける併剤時の薬効予測を実現して行く。即ち、培養細胞実験および実験動物実験から測定した様々な作用機序を持つ薬剤の抗ウイルス効果を数理科学的に解析する事により、計算機内で抗ウイルス薬の薬効評価を定量的に検証・評価し、最適な投与戦略や効果的な抗ウイルス薬を開発するための理論と、それらを実現するための新しい「数学」を構築する。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

当研究成果の一部が米国科学アカデミー(NAS)の正式機関誌PNASに掲載されたから。PNASは、生物学、物理学、社会科学、数学等、多岐の専門分野にわたり影響力のあるオリジナル論文を掲載しており、世界でも最も引用の多い、多角的な科学ジャーナルの1誌である：Y. Koizumi, H. Ohashi, S. Nakajima, Y. Tanaka, T. Wakita, AS. Perelson, S. Iwami†, and K. Watashi†. Quantifying antiviral activity optimizes drug combinations against hepatitis C virus infection, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 114:1922-1927 (2017). (†Equal contribution)

今後の研究の推進方策

新しい数理科学の開発に取り組む。例えば、今後は階層をまたぐ現象を記述するためのマルチスケールモデルを開発する必要がある。従来は、階層間の時間スケールの違いに注目して常微分方程式による近似的な数理モデルにより現象が記述されていた。しかし、この方法では抗ウイルス薬による細胞内のタンパク質合成阻害とそれに伴う新規細胞への感染阻害といった時間スケールに差がない現象を記述する事が出来ず、データを解析した時に重要な情報を見逃してしまう可能性が出てくる。そこで、欧州の研究者を中心に発展してきた構造化個体群のアイデアを基に、偏微分方程式により階層をまたぐ現象を統一的に記述する枠組みを開発して行く。

次年度使用額が生じた理由

計画していた謝金に関する人件費を別の予算で賄う事が出来たため、来年度の人件費に持ち越す。

次年度使用額の使用計画

来年度にデータ整理が大量に計画されている事より、その謝金として使用する。

研究成果

• [国際共同研究] ライルソン大学(カナダ)
  • 国名: カナダ
  • 外国機関名: ライルソン大学
• [国際共同研究] ロスアラモス国立研究所(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: ロスアラモス国立研究所
• [国際共同研究] ユトレヒト大学(オランダ)
  • 国名: オランダ
  • 外国機関名: ユトレヒト大学
• [国際共同研究] ニューサウスウェールズ大学(オーストラリア)
  • 国名: オーストラリア
  • 外国機関名: ニューサウスウェールズ大学
• [国際共同研究] ハイデルベルグ大学(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: ハイデルベルグ大学
• [国際共同研究]
  • 他の国数: 3
• [雑誌論文] Quantifying antiviral activity optimizes drug combinations against hepatitis C virus infection (2017)
  • 著者名/発表者名: Y. Koizumi, H. Ohashi, S. Nakajima, Y. Tanaka, T. Wakita, AS. Perelson, S. Iwami†, and K. Watashi†.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 巻: 114 ページ: 1922-1927
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Duration of SHIV production by infected cells is not exponentially distributed: Implications for estimates of infection parameters and antiviral efficacy (2017)
  • 著者名/発表者名: CA. Beauchemin, T. Miura, and S. Iwami
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 ページ: 42765
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A heart-brain-kidney network controls adaptation to cardiac stress through tissue macrophage activation and cellular communication (2017)
  • 著者名/発表者名: K. Fujiu†, M. Shibata†, Y. Nakayama, F. Ogata, S. Matsumoto, K. Noshita, S. Iwami, S. Nakae, I. Komuro, R. Nagai, and I. Manabe
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] (In)validating experimentally-derived knowledge about influenza A defective interfering particles (2016)
  • 著者名/発表者名: LE. Liao, S. Iwami, CA. Beauchemin.
  • 雑誌名: Journal of the Royal Society Interface 巻: 13 ページ: 20160412
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Impact of asymptomatic infections on the early spread of malaria (2016)
  • 著者名/発表者名: T. Funo, H. Inaba, M. Jusup, A. Tsuzuki, N. Minakawa, and S. Iwami
  • 雑誌名: Japan Journal of Industrial and Applied Mathematics 巻: 33 ページ: 671-681
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Modelling Ebola virus dynamics: Implications for therapy (2016)
  • 著者名/発表者名: A. Martyushev, S. Nakanoka, K. Sato, T. Noda†, and S. Iwami†.
  • 雑誌名: Antiviral Research 巻: 135 ページ: 61-73
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Quantifying the effect of Vpu on the promotion of HIV-1 replication in the humanized mouse model (2016)
  • 著者名/発表者名: H. Ikeda†, S Nakaoka†, RJ. De Boer, S. Morita, N. Misawa, Y. Koyanagi, K. Aihara, K. Sato‡, and S. Iwami‡
  • 雑誌名: Retrovirology 巻: 13 ページ: 2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dynamics of HIV infection in lymphoid tissue network (2016)
  • 著者名/発表者名: S. Nakaoka, S. Iwami, and K. Sato
  • 雑誌名: Journal of Mathematical Biology 巻: 72 ページ: 909-938