マルチスケールモデルを用いた効果的な抗ウイルス治療戦略開発のための理論構築

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15KT0107
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 岩見 真吾 九州大学, 理学研究院, 准教授 (90518119)
• 研究分担者: 中岡 慎治 東京大学, 生産技術研究所, 派遣研究員 (30512040) [辞退]
• 研究期間 (年度): 2015-07-10 – 2019-03-31
• キーワード: 偏微分方程式 / データ解析

研究実績の概要

培養細胞や実験動物によるウイルス感染実験から得られる時系列データを用いて細胞“間”および“内”のウイルス感染動態を定量化するための数理科学的な手法の開発に取り組み、徐々にその成果を上げた。これまでの研究で培ったデータ解析手法とウイルス感染実験手法を基に“数理科学”と“ウイルス学・薬学”を連携させる事で可能となる新規薬効評価系を提案し、創薬産業への参入を見据えた新たな研究分野を切り開けつつある。基礎研究の段階では、抗ウイルス薬投与時（特に、併剤時）の薬効を理解する事が極めて重要である事より、本課題では、まず、(I)併剤時の薬効を培養細胞実験レベルで予測する事を目標としている。そして、得られた理論を発展させる事で、(II)動物実験レベルにおける併剤時の薬効予測を実現する。特に、HCVを例に挙げて、それらの抗ウイルス薬を用いた薬効評価系の開発を念頭に研究を進めたが、申請者が提案するフレームワークは薬剤の種類を問わず、様々なウイルス疾患やがんの治療分野に応用可能であり、薬剤開発のプラットフォームになる。即ち、培養細胞実験および実験動物実験から測定した様々な作用機序を持つ薬剤の抗ウイルス効果を数理科学的に解析する事により、計算機内で抗ウイルス薬の薬効評価を定量的に検証・評価し、最適な投与戦略や効果的な抗ウイルス薬を開発するための理論と、それらを実現するための新しい「数学」を構築されつつある。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

本研究成果の一部が米国科学アカデミー（NAS）の正式機関詩PNASに掲載されたから。PNASは、生物学、物理学、社会科学、数学等、多岐の専門分野にわたり影響力のあるオリジナル研究を掲載しており、世界で最も引用数の多い、多角的な科学ジャーナルの１誌である：H. Ohashi, Y. Koizumi, K. Fukano, T. Wakita, AS. Perelson, *S. Iwami†, and *K. Watashi†. Reply to Padmanabhan and Dixit: Hepatitis C virus entry inhibitors for optimally boosting direct-acting antiviral-based treatments, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 114: E4527-E4529 (2017). (†Equal contribution/*Corresponding author)

また、臨床データを解析する場合、計算時間を相当要するマルチスケールモデルをperfect aggregationする事で効率の良いパラメータ推定が可能になる数理モデルへの変換方法を報告した：K. Kitagawa, S. Nakaoka, Y. Asai, K. Watashi, and S. Iwami. A PDE multiscale model of hepatitis C virus infection can be transformed to a system of ODEs, Journal of Theoretical Biology. 448:80-85 (2018).

今後の研究の推進方策

uPA-SCIDマウスを用いたHCV感染実験を行い、感染後、及び抗HCV剤投与下の血中HCV RNA量、ALT値の時系列データをリアルタイムRT-PCR法、酵素測定法で測定する。また、投薬後の二層性に減衰する血中HCV RNA量をマルチスケールモデルにより解析する事で、抗ウイルス薬の薬効（細胞内RNA産生の阻害率ε_Aやウイルス集合の阻害率ε_B等）、ウイルス複製率や免疫反応の強度等のウイルス感染の指標を推定する。これらの指標を基に、培養細胞を用いた実験から予測された複数薬剤の投与方法がどの程度優れているのかを評価する。用いる薬効評価式としては、古典的なLoewe additivity及びBliss independeceを考えている。これらの評価式から期待される薬効とデータ解析から計算した薬効を比較する事で投与方法の最適化を議論する事が可能になる。さらに、今後は、マウスによる薬剤投与実験を行う事なく、複数薬剤(即ち２剤以上)の併用効果を予測できるようにするために、新たな評価式あるいは指標の開発にも取り組む。また、福岡徳洲会病院から提供を受けた非治療症例の臨床データからMixed effect modelを駆使して数理モデルのパラメータを患者（あるいは患者群）レベルで決定する。そして、ハーボニー治療の治癒症例および非治癒症例から観測された陰性化率を比較し、本研究の妥当性（予測力）を検証・改善する。可能であれば、服薬アドヒアランス不良を考慮した場合、耐性株の出現確率がもっとも低くなる投与戦略の探索も進める。

次年度使用額が生じた理由

計画していた謝金に関する人件費が別の予算で補う事が出来たため、来年度に人件費を持ち越す。また、来年度に実験データおよび臨床データの整理を計画している事より、その謝金として使用する。

研究成果

• [国際共同研究] ロスアラモス国立研究所(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: ロスアラモス国立研究所
• [国際共同研究] INSERM(フランス)
  • 国名: フランス
  • 外国機関名: INSERM
• [国際共同研究] ライルソン大学(カナダ)
  • 国名: カナダ
  • 外国機関名: ライルソン大学
• [国際共同研究] ニューサウスウェールズ大学(オーストラリア)
  • 国名: オーストラリア
  • 外国機関名: ニューサウスウェールズ大学
• [雑誌論文] A PDE multiscale model of hepatitis C virus infection can be transformed to a system of ODEs (2018)
  • 著者名/発表者名: K. Kitagawa, S. Nakaoka, Y. Asai, K. Watashi, S. Iwami
  • 雑誌名: Journal of Theoretical Biology 巻: 48 ページ: 80-85
  • DOI: 10.1016/j.jtbi.2018.04.006.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sporadic on/off switching of HTLV-1 Tax expression is crucial to maintain the whole population of virus-induced leukemic cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mahgoub M, Yasunaga JI, Iwami S, Nakaoka S, Koizumi Y, Shimura K, Matsuoka M.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 115 ページ: E1269-E1278
  • DOI: 10.1073/pnas.1715724115
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human-Specific Adaptations in Vpu Conferring Anti-tetherin Activity Are Critical for Efficient Early HIV-1 Replication In Vivo (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamada E, Nakaoka S, Klein L, Reith E, Langer S, Hopfensperger K, Iwami S, Schreiber G, Kirchhoff F, Koyanagi Y, Sauter D, Sato K
  • 雑誌名: Cell Host Microbe. 巻: 23 ページ: 110-120
  • DOI: 10.1016/j.chom.2017.12.009
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Number of infection events per cell during HIV-1 cell-free infection (2017)
  • 著者名/発表者名: Ito Y, Remion A, Tauzin A, Ejima K, Nakaoka S, Iwasa Y, Iwami S, Mammano F
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 ページ: 6559
  • DOI: 10.1038/s41598-017-03954-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Reply to Padmanabhan and Dixit: Hepatitis C virus entry inhibitors for optimally boosting direct-acting antiviral-based treatments (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohashi H, Koizumi Y, Fukano K, Wakita T, Perelson AS, Iwami S, Watashi K
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 114 ページ: E4527-E4529
  • DOI: 10.1073/pnas.1705234114
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] HIV-1 competition experiments in humanized mice show that APOBEC3H imposes selective pressure and promotes virus adaptation (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakano Y, Misawa N, Juarez-Fernandez G, Moriwaki M, Nakaoka S, Funo T, Yamada E, Soper A, Yoshikawa R, Ebrahimi D, Tachiki Y, Iwami S, Harris RS, Koyanagi Y, Sato K
  • 雑誌名: PLoS Pathog 巻: 13 ページ: e1006348
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1006348
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A highly pathogenic simian/human immunodeficiency virus effectively produces infectious virions compared with a less pathogenic virus in cell culture (2017)
  • 著者名/発表者名: Iwanami S, Kakizoe Y, Morita S, Miura T, Nakaoka S, Iwami S
  • 雑誌名: Theor Biol Med Model 巻: 14 ページ: 9
  • DOI: 10.1186/s12976-017-0055-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A heart-brain-kidney network controls adaptation to cardiac stress through tissue macrophage activation (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujiu K, Shibata M, Nakayama Y, Ogata F, Matsumoto S, Noshita K, Iwami S, Nakae S, Komuro I, Nagai R, Manabe I
  • 雑誌名: Nat Med 巻: 23 ページ: 611-622
  • DOI: 10.1038/nm.4326
  • 査読あり
• [学会発表] Quantification of virus infection in cell culture (2017)
  • 著者名/発表者名: Shingo Iwami
  • 学会等名: A3-NIMS joint workshop on mathematical biology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Quantifying antiviral activity optimizes drug combinations against HCV infection (2017)
  • 著者名/発表者名: Shingo Iwami
  • 学会等名: The 18th RIES-HOKUDAI international symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Modeling virus infection in cell culture (2017)
  • 著者名/発表者名: Shingo Iwami
  • 学会等名: Simons Semester on Mathematical Biology in Warsaw, Epi-workshop
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] HCV entry inhibitors for optimally boosting direct-acting antiviral-based treatments (2017)
  • 著者名/発表者名: Shingo Iwami
  • 学会等名: Innovative Mathematical Modeling for the Analysis of Infectious Disease Data
  • 国際学会 / 招待講演