関節リウマチの遺伝的要因の解析

2004 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16012209
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 岩倉 洋一郎 東京大学, 医科学研究所, 教授 (10089120)
• 研究分担者: 角田 茂 東京大学, 医科学研究所, 助手 (80345032)
• キーワード: ゲノム / マイクロアレイ / 免疫学 / 関節リウマチ / 連鎖解析 / トランスジェニックマウス / ノックアウトマウス / IL-1

研究概要

我々はこれまでにHTLV-I-TgマウスとIL-1RaKOマウスの2種類の関節リウマチモデルを作製した。何れのモデルでも発症には自己免疫が関与しており、サイトカインが重要な役割を果たしていたが、HTLV-I-Tgの発症はIL-6に依存し、TNF-αには依存しないのに対し、IL-1RaKOは逆にTNF-αに依存しIL-6には依存しなかった。関節リウマチ患者にも抗TNF-α抗体治療や抗IL-6R治療に耐性を示す患者がおり、両者のモデルになると考えられる。一方、マウスの遺伝的背景が発症率に影響を及ぼすことを見いだした。そこで、本研究ではこれらの基盤に立ち、(1)系統間で関節炎発症感受性を決定している遺伝子の同定、(2)新規関節炎発症原因遺伝子の同定、(3)両モデルマウスでサイトカイン要求性の異なる原因の解明、を目的とした。
その結果、系統間感受性を決定している遺伝子に関しては、2本の染色体に連鎖を見いだした。またマイクロアレイ解析の結果、関節炎発症に関与が示唆された遺伝子のうち2種類の遺伝子についてKOマウスを作製した。これらのKOマウスを用いて、関節炎誘導実験を行ったところ、それぞれの遺伝子について関節炎発症との関与が示唆される結果が得られ、治療薬の標的となる可能性が示唆された。さらに、この結果はモデルマウスとマイクロアレイ解析の組み合わせが新たな創薬の標的を探索するために有効であることを示す。両モデルマウスのサイトカイン要求性の違いに関しては、マイクロアレイの結果からそれぞれのマウスに特異的に発現変動する遺伝子を見いだしたリウマチ患者へ応用できる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] TNFα is crucial for the development of autoimmune arthritis in IL-1 receptor antagonist-deficient mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Horai, R., Saijo, S., Iwakura, Y.et al.
  • 雑誌名: J.Clin.Invest 114 ページ: 1603-1611
• [雑誌論文] Role of Dok-1 and Dok-2 in myeloid homeostasis and suppression of leukemia. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yasuda, T., Shirakata, M., Iwakura, Y., Yamanashi, Y et al.
  • 雑誌名: J.Exp.Med 200 ページ: 1681-1687
• [雑誌論文] IL-6 regulates in vivo dendritic cell differentiation through STAT3 activation (2004)
  • 著者名/発表者名: Park S.J., Iwakura, Y., Ishihara, K., M., Hirano, T.et al.
  • 雑誌名: J.Immunol 173 ページ: 3844-3854
• [雑誌論文] Induction of IgG2a class switching in B cells by IL-27 (2004)
  • 著者名/発表者名: Yoshimoto, T., Iwakura, Y., Mizuguchi, J et al.
  • 雑誌名: J.Immunol 173 ページ: 2479-2485
• [雑誌論文] Distinct contribution of IL-6, TNF-α, IL-1, and IL-10 to T cell-mediated spontaneous autoimmune arthritis in mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hata, H., Sakaguchi, N., Iwakura, Y., Sakaguchi, S et al.
  • 雑誌名: J.Clin.Invest 114 ページ: 582-588
• [雑誌論文] IL-6, but not IL-1, induction in the brain downstream of Cox-2 is essential for the induction of febrile response against peripheral IL-1α. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kagiwada, K., Chida, D., Iwakura, Y
  • 雑誌名: Endocrinology 145 ページ: 5044-5048
• [雑誌論文] Involvement of IL-17 in Fas ligand-induced inflammation (2004)
  • 著者名/発表者名: Umemura, M., Iwakura, Y., Suda, T.et al.
  • 雑誌名: Int Immunol 16 ページ: 1099-1108
• [雑誌論文] The point mutation of tyrosine 759 of the IL-6 family cytokine receptor gp130 synergizes with HTLV-1 pX in promoting rheumatoid arthritis-like arthritis (2004)
  • 著者名/発表者名: Ishihara, K., Sawa, S.Iwakura, Y., Hirano, T et al.
  • 雑誌名: Int Immunol 16 ページ: 455-465