炎症性腸疾患の病態解明および治療薬開発に向けての機能ゲノム解析

2004 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16012253
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 中島 淳 横浜市立大学, 医学部, 助教授 (30326037)
• 研究分担者: 森 保道 横浜市立大学, 医学部, 講師 (70336535) ; 桐越 博之 横浜市立大学, 医学部, 助手 (80347294) ; 松橋 信行 東京大学, 消化器内科, 助手 (10221590)
• キーワード: 核内レセプター / 炎症性腸疾患 / マイクロアレイ解析

研究概要

核内レセプターPPARγリガンドはマウス腸炎モデルに対してきわめて高い治療効果を有することをわれわれは報告してきた。(Nakajima et al.Gastroenterology 2001)今回の研究では本リガンドが核内レセプターのリガンドということを考えると遺伝子発現制御により治療効果が発揮されていると考えられた。これを逆に標的遺伝子を同定するために、マウス腸炎モデルにおいて、本リガンド投与で変化する遺伝子発現のプロファイリングを行い治療や病態解明に有用な標的遺伝子の同定を試みた。
腸管上皮におけるPPARγ自体の減少を認めたことからPPARγを挿入したadenovirus vectorによるマウス腸炎の遺伝子治療の可能性を報告した。(Katayama et al.Gastroenterology 2003)
遺伝子発現プロファイリングからさまざまな癌遺伝子、細胞増殖関連遺伝子の有意な発現変化を認めた。(Nakajima et al.J Gastroenterol.2003)
特に癌胎児性蛋白(CEA)の一種CEACAM1が強く誘導され、癌とは別に本分子の腸炎治療への応用性の可能性が示唆された。(Nakajima et al J Immunol 2003,Iijima et al JEM 2004)
このような背景の下PPARγリガンドの発癌に対する影響をマウス化学発癌モデルで検討したところきわめて強力に発ガンを抑制した。(Osawa et al.Gastroenterology 2003)
PPARγリガンドはマウス腸炎モデルに対してきわめて高い治療効果を有する。本リガンドの標的遺伝子を同定するために、マウス腸炎モデルにおいて、本リガンド投与で変化する遺伝子発現のプロファイリングを行い治療や病態解明に有用な標的遺伝子の同定を試みた。

研究成果

• [雑誌論文] Marked Attenuation of Production of Collagen Type I from Cardiac Fibroblasts by Dehydroepiandrosterone. (2005)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki T, Mukasa K, Yoneda M, Ito S, Yamada Y, Mori Y, Fujisawa N, Fujisawa T, Wada K, Sekihara H, Nakajima A.
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab. (投稿中)
• [雑誌論文] Nuclear receptors on stem cells : the role of nuclear receptors during nural stem cell proliferation and differentiation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ktayama K, Wada K, Nakajima A, Kamisaki Y, Mayumi T.
  • 雑誌名: J Pharmacological Science 97 ページ: 171-176
• [雑誌論文] Nuclear Receptors on Diseases ; Nuclear receptors as Targets for Drug Development. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakajima A, Wada K.
  • 雑誌名: J Pharmacological Science 97 ページ: 103
• [雑誌論文] A Novel Therapy for Acute Hepatitis Utilizing Dehydroepiandrosterone in the Murine Model of Hepatitis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yoneda M, Wada K, Katayama K, Nakajima N, Iwasaki T, Osawa E, Mukasa K, Yamada Y, Blumberg RS, Sekihara H, Nakajima A.
  • 雑誌名: Biochemical Pharmacology 68 ページ: 2283-2239
• [雑誌論文] Protective effect of endogenous PPARγ against acute gastric mucosal lesions associated with ischemia-reperfusion. (2004)
  • 著者名/発表者名: Wada K, Nakajima A, Takahashi H, Yoneda M, Fujisawa N, Ohsawa E, Kadowaki T, Kubota N, Terauchi Y, Matsuhashi N, Saubermann LJ, Nakajima N, Blumberg RS
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 287 ページ: 452-458
• [雑誌論文] Carcinoembryonic antigen-related cellular adhesion molecule 1 isoforms alternatively inhibit and costimulate human T cell function. (2004)
  • 著者名/発表者名: Chen D, Iijima H, Nagaishi T, Nakajima A, Russell S, Raychowdhury R, Morales V, Rudd CE, Utku N, Blumberg RS.
  • 雑誌名: J Immunol. 172 ページ: 3535-3543