• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 課題ページに戻る

2004 年度 実績報告書

アミロイドβペプチドの蓄積を抑制するβセクレターゼ阻害剤の合成研究

研究課題

研究課題/領域番号 16015266
研究機関京都大学

研究代表者

玉村 啓和  京都大学, 薬学研究科, 助教授 (80217182)

キーワードアルツハイマー病 / αセクレターゼ活性 / βセクレターゼ阻害剤 / PK-C活性化剤 / アミロイドβペプチド / ジアシルグリセロール / γ-lactone / protein kinase C
研究概要

アルツハイマー病治療薬の開発を目指して、以前から(1)βセクレターゼ阻害剤の創製研究、および最近(2)αセクレターゼ活性の増強を目指したPK-C活性化剤の創製研究を行っている。アルツハイマー病の老人斑の主成分であるアミロイドβペプチド(Aβ)は、アミロイド前駆体蛋白質(APP)がβセクレターゼ、およびγセクレターゼによって切断されて生じるペプチドである。(1)我々は、エイズの臨床で成功を収めた種々のHIV protease阻害剤に導入されている「hydroxyethylamine型のジペプチドイソスター(HDI)」を含む最初のβセクレターゼ阻害剤TK-3を見い出している。今年度、TK-3を基にした構造活性相関研究を精力的に行い、医薬品としてのプロフィールが向上するように低分子化と高活性化を目指した。具体的には、大きく分けて3つの部位、P1,P3位の疎水性ポケット、P1'位の側鎖の方向、P2'-P4'位の配列、をターゲットとして修飾した。結果として、分子シミュレーションを利用した構造活性相関により、次なる化合物変換のための重要な情報を得た。(2)また、APPはβセクレターゼで切断されずに、αセクレターゼ、および、γセクレターゼによって切断されると無害なp3断片を生じる。最近protein kinase C (PK-C)のアゴニストが、Appのα切断を増強し、結果的にAβの生成を抑制することが報告されたことにより、我々はαセクレターゼ活性を増強するようなPK-C活性化剤の創製も行った。我々は最近、構造固定化テンプレート(γ-lactone)を用いてPK-Cの内因性アゴニストであるジアシルグリセロール(DAG)を環化することにより、PK-Cの強力なアゴニスト(DAG-lactone)を合成した。今年度、本化合物のテンプレートの最適化、およびPK-Cとの結合様式の解明等の実験を行った。結果として、腫瘍プロモーターとして知られるphorbol esterに匹敵するPK-C結合活性を有するDAG-lactone誘導体を得ることに成功しており、現在αセクレターゼ活性に与える影響等を、杉本八郎教授との共同研究により進めている。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2005 2004

すべて 雑誌論文 (6件)

  • [雑誌論文] Stereoselective Synthesis of [L-Arg, L/D-3-(2-naphthyl)alanine]-Type (E)-Alkene Dipeptide Isosteres and its Application to the Synthesis and Biological Evaluation of Pseudopeptide Analogs of the CXCR4 Antagonist FC131.2005

    • 著者名/発表者名
      H.Tamamura, N.Fujii, et al.
    • 雑誌名

      J.Med.Chem. 48

      ページ: 380-391

  • [雑誌論文] Conformationally Constrained Analogues of Diacylglycerol. 20. The Search for an Elusive Binding Site on Protein Kinase C (PK-C) through Relocation of the Carbonyl Pharmacophore along the sn-1 Side Chain of DAG-lactones.2004

    • 著者名/発表者名
      H.Tamamura, V.E.Marquez, et al.
    • 雑誌名

      J.Med.Chem. 47

      ページ: 644-655

  • [雑誌論文] Stromal Cell-Derived Factor 1-Mediated CXCR4 Signaling in Rat and Human Cortical Neural Progenitor Cells.2004

    • 著者名/発表者名
      H.Peng, H.Tamamura, N.Fujii, et al.
    • 雑誌名

      J.Neurosci. 76

      ページ: 35-50

  • [雑誌論文] Conformationally Constrained Analogues of Diacylglycerol (DAG). 23. Hydrophobic Ligand-Protein Interactions versus Ligand-Lipid Interactions of DAG-Lactones with Protein Kinase C (PK-C).2004

    • 著者名/発表者名
      H.Tamamura, V.E.Marquez, et al.
    • 雑誌名

      J.Med.Chem. 47

      ページ: 4858-4864

  • [雑誌論文] Identification of a CXCR4 Antagonist, a T140 Analog, as an Anti-rheumatoid Arthritis Agent.2004

    • 著者名/発表者名
      H.Tamamura, N.Fujii, et al.
    • 雑誌名

      FEBS Lett. 569・1

      ページ: 99-104

  • [雑誌論文] Germinal Center Dark and Light Zone Organization Is Mediated by CXCR4 and CXCR5.2004

    • 著者名/発表者名
      C.D.C.Allen, H.Tamamura, N.Fujii, J.G.Cyster, et al.
    • 雑誌名

      Nat.Immunol. 5

      ページ: 943-952

URL: 

公開日: 2006-07-12   更新日: 2016-04-21  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi