| 研究概要 |
代表者は、胃粘膜上皮細胞と管腔内病原菌との相互作用の研究から、消化管粘膜固有の自然免疫応答を制御する新たな機構として、TLRファミリーを介する新規活性酸素産生酵素NADPH oxidase 1(Nox1)の活性化と、Nox1由来の活性酸素によるNF-κBの活性化経路を見いだした。胃表層粘液細胞のNox1は、LPS-TLR4を介して誘導され、マクロファージに匹敵する大量のO_2^-を産生する。平成16年度は、大腸上皮細胞(T84細胞)においては、flagellin-TLR5を介してNox1が活性化されること、また、p47-phoxとp67-phoxの新規ホモログであるNOXO1とNOXA1がT84細胞のNox1の活性化に必要であることを報告した(J Immunol, 2004)。胃粘膜細胞のLPS-TLR4によるNox1の活性化の分子メカニズムについては、TLR4の活性化がPI3 kinase依存性にRac1の活性化すること、Nox1及びNOXO1遺伝子の転写活性化を誘導すること、この両者がそろって初めてNox1の活性化が引き起こされることを明らかにした(Am J physiol,2005)。さらに、INF-γがT84細胞のNox1遺伝子の転写を活性化することを発見し、その分子機構についても明らかにすることが出来た。まず、Nox1遺伝子の上流-4.8kbpをクローニングし、各セグメントを用いたルシフェラーゼアッセイにより、3.8kbpのGASエレメントがINF-γによるNox1遺伝子の転写活性化に必須であることを証明した(論文投稿中)。
このように、平成16年度は胃及び大腸上皮細胞のNox1活性化のメカニズムを世界で初めて明らかにすることが出来た。これらの結果により、Nox1由来の活性酸素種は消化管粘膜固有の自然免疫応答と炎症に重要な役割を果たす可能性を示し、大きな成果を挙げた。
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