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2004 年度 実績報告書

病原体酵素の分子認識に基づくエイズ・マラリアの治療薬開発と薬剤耐性克服研究

研究課題

研究課題/領域番号 16017302
研究機関京都薬科大学

研究代表者

木曽 良明  京都薬科大学, 薬学部, 教授 (40089107)

研究分担者 木村 徹  京都薬科大学, 薬学部, 助手 (70204980)
キーワード酵素阻害剤 / AIDS / アスパラギン酸プロテアーゼ / HIVプロテアーゼ / 基質遷移状態誘導体 / マラリア / ドラッグデザイン / プラスメプシン
研究概要

我々はヒドロキシメチルカルボニル(HMC)イソステアがHIVプロテアーゼ阻害剤において,理想的な遷移状態ミミックであることを見いだした.一方,地球温暖化の進行によりマラリアが我国にも流行する可能性が憂慮されているが,マラリア原虫の増殖に重要な役割を果たす酵素Plasmepsin IIがHIVプロテアーゼと同じアスパラギン酸プロテアーゼに属することがわかった.
そこで,理想的なHMCを含む阻害剤をデザインすることにより,耐性ウイルスに活性を示すKNI-1931を見いだしており,さらなる組織移行性の高い低用量抗HIV薬の開発をめざした.
また,現在使用されているマラリア治療薬は耐性が問題となって来ており,新しいタイプの抗マラリア薬の開発が急務の課題となっているので,HIVプロテアーゼ阻害剤開発のノウハウを用いて抗マラリア薬のデザインを進め,赤血球中でマラリア原虫の増殖を抑制するプラスメプシン阻害剤を得た.さらにプラスメプシンIIと阻害剤複合体の分子認識研究から、より高活性な化合物KNI-10006をデザイン合成した。さらに阻害剤の構造活性相関研究を行い、マラリア治療薬開発をめざした。
一方,成人T細胞白血病(ATL)の原因ウイルスであるHTLV-1のプロテアーゼも,同じアスパラギン酸プロテアーゼに属するので,同様の方法で阻害剤のデザインを行った.オクタペプチドKNI-10162がHTLV-1プロテアーゼ阻害活性を有することを見いだし,我々の遷移状態概念に基づく阻害剤開発の方法論が広く応用可能であることを示すことが出来た.

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2004 2003

すべて 雑誌論文 (6件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] A new polymer-supported Evans-type chiral auxiliary derived from α-hydroxy-β-amino acid, phenylnorstatine.2004

    • 著者名/発表者名
      Tomoya Kotake
    • 雑誌名

      Tetrahedron Letters 45(18)

      ページ: 3651-3654

  • [雑誌論文] A structural and thermodynamic escape mechanism from a drug resistant mutation of the HIV-1 protease.2004

    • 著者名/発表者名
      Sonia Vega
    • 雑誌名

      Proteins : Str., Funct. & Bioinformatics 55(3)

      ページ: 594-602

  • [雑誌論文] Identification of peptidomimetic HTLV-1 protease inhibitors containing hydroxymethylcarbonyl (HMC) isostere as the transition-state mimic.2004

    • 著者名/発表者名
      Hikoichiro Maegawa
    • 雑誌名

      Bioorganic Medicinal Chemistry Letters 14(23)

      ページ: 5925-5929

  • [雑誌論文] Search for substrate-based inhibitors fitting the S2' space of malarial aspartic protease plasmepsin II.2004

    • 著者名/発表者名
      Aiko Kiso
    • 雑誌名

      Journal of Peptide Science 10(11)

      ページ: 641-647

  • [雑誌論文] Design of inhibitors against HIV, HTLV-I, and Plasmodium falciparum aspartic proteases.2004

    • 著者名/発表者名
      Hamdy M.Abdel-Rahman
    • 雑誌名

      Biological Chemsitry 385(1)

      ページ: 1035-1039

  • [雑誌論文] A novel dipeptide-based HIV protease inhibitor containing allophenylnorstatine.2004

    • 著者名/発表者名
      Hamdy M.Abdel-Rahman
    • 雑誌名

      Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem. 337(11)

      ページ: 587-598

  • [産業財産権] 水溶性プロドラッグ2003

    • 発明者名
      木曽 良明
    • 権利者名
      木曽 良明
    • 産業財産権番号
      特許,公開番号2005-29543
    • 出願年月日
      2003-07-11
    • 取得年月日
      2005-02-03

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公開日: 2006-07-12   更新日: 2016-04-21  

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