HIV-1アクセサリー遺伝子vprに関する研究

2005 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 16017304
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 間 陽子 独立行政法人理化学研究所, 分子ウイルス学研究ユニット, 研究ユニットリーダー (50182994)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• キーワード: HIV-1 Vpr / 新規核移行機序 / importin α / マクロファージ / SAP145 / 細胞遺伝子Pre-mRNA / スプライシング阻害 / HIV-1ゲノム

研究概要

HIV-1アクセサリータンパク質Vprのウイルス複製における未知の機能の解明とそれを標的にした新規抗HIV-1薬の開発を目ざした。
VprはマクロファージにおけるHIV-1の核移行に重要である。そこで、Vprの核移行機序を解析した結果、一般的な核移行配列を有するタンパク質がimportin α/β,Transportinを介し核移行するのに対し、Vprはアダプター因子であるimportin αのみで核内に移行するという新規核移行機序を有することが明らかとなった。さらに、immunodepletionおよびsiRNAを用いて、Vprの核移行にImp αが必須であること、また、Impαとの結合能が消失したVpr変異体は核移行能を失い、それを組み込んだウイルスは複製が阻害されることを見出した。次に、VprとImp αとの結合を阻害する低分子化合物の検索を行った結果、VprとImp αばかりでなく、Vprの核移行、さらにはマクロファージにおけるウイルス感染をも阻害する化合物の同定に成功した。
一方、我々はYeast-two hybrid法を用いてVprと相互作用する細胞内因子として、spliceosome-associated protein 145(SAP145)を初めて同定した。さらに、VprがSAP145と結合し、さらに核内低分子リボ核蛋白質群と相互作用することにより細胞遺伝子のスプライシング反応を阻害することを世界に先駆けて見いだした。次に、VprによるHIV-1のスプライシングへの影響を調べた。Vprが9kbではなく、4kbのpre-mRNAのスプライシングを阻害する結果として、ウイルス粒子中に取り込まれる4kbのpre-mRNAから産生されるEnv等のウイルス蛋白質の産生を制御する結果として、ウイルス複製に正に制御する可能性を初めて示した。

研究成果

• [雑誌論文] Human immunodeficiency virus type 1 Vpr induces with spliceosomal protein SAP145 to mediate cellular pre-mRNA splicing inhibition (2007)
  • 著者名/発表者名: Hashizume C., Kuramitsu M., Zhang X., Kurosawa T., Kamata M., Aida Y.
  • 雑誌名: Microbes Infect. 9 ページ: 490-497
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Human immunodeficiency virus type 1 Vpr induces with spliceosomal protein SAP145 to mediate cellular pre-mRNA splicing inhibition (2007)
  • 著者名/発表者名: Hashizume C, Kuramitsu M., Zhang X., Kurosawa T., Kamata M., Aida Y.
  • 雑誌名: Microbes Infect 9 ページ: 490-497
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Human immunodeficiency virus type 1 Vpr induces cell cycle arrest at the G, phase and apoptosis via disruption of mitochondria function in rodent cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Azuma A., Matsuo A., Suzuki T., Kurosawa T., Zhang X., Aida Y.
  • 雑誌名: Microbes Infect. 8 ページ: 670-679
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Human immunodeficiency virus type 1 Vpr induces cell cycle arrest at the Gi phase and apoptosis via disruption of mitochondrial function in rodent cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Azuma A., Matsuo A., Suzuki T., Kurosawa T., Zhang X., Aida Y.
  • 雑誌名: Microbes Infect. 8 ページ: 670-679
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Importin-α promotes passage through the nuclear pore complex of human immunodeficiency virus type 1 Vpr (2005)
  • 著者名/発表者名: Kamata M., Nitahara-Kasahara Y., Miyamoto M., Yoneda Y., Aida Y.
  • 雑誌名: J. Virol. 79 ページ: 3557-3564
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A novel role for Vpr of human immunodeficiency virus type 1 as a regulator of the splicing of cellular pre-mRNA (2005)
  • 著者名/発表者名: Kuramitsu M., Hashizume C., Azuma A., Kamata M., Tanaka Y., Aida Y.
  • 雑誌名: Microbes Infect. 7 ページ: 1150-1160
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Importin-a promotes passage through the nuclear pore complex of -human immunodeficiency virus type 1 Vpr (2005)
  • 著者名/発表者名: Kamata M., Nitahara-Kasahara Y., Miyamoto M., Yoneda Y.Aida Y.
  • 雑誌名: J. Virol. 79 ページ: 3557-3564
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A novel role for Vpr of human immunodeficiency virus type 1 as a regulator of the splicing of cellular pre-mRNA (2005)
  • 著者名/発表者名: Kuramitsu M., Hashizume C, Azuma A., Kamata M., Tanaka Y., Aida Y.
  • 雑誌名: Microbes Infect 7 ページ: 1150-1160
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Molecular dynamics simulation of lipid-protein ensembles (2004)
  • 著者名/発表者名: Pichl L., Yamanishi K., Nitahara-Kasahara Y., Aida Y.
  • 雑誌名: Int. J. Bioelectromagnetism 6 ページ: 35-42
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Three dimentional space interaction model for HIV-1 accesory protein Vpr and membrane lipid molecules (2004)
  • 著者名/発表者名: Yamanishi K., Pichl L., Nitahara-Kasahara Y., Aida Y
  • 雑誌名: J. Three Dimensional Images 18 ページ: 67-71
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Nuclear localization of Vpr is crucial for the efficient replication of HIV-1 in primary CD4^+ T cells (2004)
  • 著者名/発表者名: Iijima S., Nitahara-Kasahara Y., Kimata Y., Isogai M, Miwa M., Yokota-Tsunetsugu Y., Aida Y.
  • 雑誌名: Virology 327 ページ: 249-261
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Molecular dynamics simulation of lipid-protein ensembles (2004)
  • 著者名/発表者名: PichlL., Yamanishi K., Nitahara-Kasahara Y., Aida Y.
  • 雑誌名: Int. J. Bioelectromagnetism 6 ページ: 35-42
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Three dimentional space interaction model for HIV-1 accessory protein Vpr and membrane lipid molecules (2004)
  • 著者名/発表者名: Yamanishi K, Pichl L., Nitahara-Kasahara Y., Aida Y
  • 雑誌名: J. Three Dimensional Images 18 ページ: 67-71
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Nuclear localization of Vpr is crucial for the efficient replication of HIV-1 in primary CD4+ T cells (2004)
  • 著者名/発表者名: Iijima S., Nitahara-Kasahara Y., Kimata Y., Isogai M, Miwa M., Yokota-Tsunetsugu Y, Aida Y
  • 雑誌名: Virology 327 ページ: 249-261
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A novel nuclear import of Vpr promoted by importin a is crucial for HIV-1 replication in macrophages
  • 著者名/発表者名: Nitahara-Kasahara Y., Kamata M., Yamamoto T., Zhang X., Muneta K., Miyamoto Y., Iijima S., Yoneda Y., Tsunetsugu-Yokota Y., Aida Y
  • 雑誌名: J.Virol. (印刷中)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A novel nuclear import of Vpr promoted by importin a is crucial for HIV-1 replication in macrophages
  • 著者名/発表者名: Nitahara-Kasahara Y., Kamata M., Yamamoto T., Zhang X., Muneta K., Miyamoto Y, Iijima S., Yoneda Y., Tsunetsugu-Yokota Y., Aida Y
  • 雑誌名: J. Virol. (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [産業財産権] HIV-1感染を阻害する変異Vprタンパク質及びそれを含む医薬組成物 (2004)
  • 発明者名: 間陽子, 飯島沙幸, 笠原優子, 木全清典
  • 権利者名: 理化学研究所
  • 産業財産権番号: 特願2004-226462号
  • 出願年月日: 2004-08-03
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [産業財産権] アポトーシス誘導物質を含む医薬組成物 (2004)
  • 発明者名: 間陽子, 渡来仁, 三浦智行
  • 権利者名: 理化学研究所
  • 産業財産権番号: 特願2004-298288号
  • 出願年月日: 2004-10-12
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [産業財産権] リポソーム (2004)
  • 発明者名: 間陽子, 渡来仁, 河野健司
  • 権利者名: 理化学研究所
  • 産業財産権番号: 特願2004 298238号
  • 出願年月日: 2004-10-12
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [産業財産権] HIV-1 Vprの機能に関する発明 (2003)
  • 発明者名: 間陽子, 我妻昭彦, 倉光球, 橋爪智恵子
  • 権利者名: 理化学研究所
  • 産業財産権番号: 特願2003 346377号
  • 出願年月日: 2003-10-05
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より