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2005 年度 実績報告書

EBウイルス潜伏感染と溶解感染活性化の分子機構

研究課題

研究課題/領域番号 16017322
研究機関愛知県がんセンター(研究所)

研究代表者

鶴見 達也  愛知県がんセンター(研究所), 腫瘍ウイルス学部, 部長 (90172072)

研究分担者 大黒 徹  愛知県がんセンター(研究所), 腫瘍ウイルス学部, 主任研究員 (80291409)
磯村 寛樹  愛知県がんセンター(研究所), 腫瘍ウイルス学部, 主任研究員 (20294415)
白田 典子  愛知県がんセンター(研究所), 腫瘍ウイルス学部, リサーチレジデント (90416165)
岩堀 聡子  愛知県がんセンター(研究所), 腫瘍ウイルス学部, リサーチレジデント (80416164)
キーワードEBウイルス / MCM / リン酸化 / CDK2 / ウイルスキナーゼ / 染色体複製 / ヘリカーゼ
研究概要

EBV溶解感染を誘導すると宿主細胞内ではEBVゲノムは100倍から1000倍増幅複製される。このウイルスDNA合成を宿主細胞はDNA損傷即ち異常DNAとみなしATM依存的DNA損傷チェックポイント経路を活性化することを明らかにした(Kudoh A et al..J.Biol.Chem.280:8156-8163.2005)。この現象は単純ヘルペスウイルス感染でも同じ現象がおきることも明らかにした(Shirata N, et al.J.Biol.Chem.280:30336-30341.2005)。しかしATM依存的DNA損傷チェックポイント経路の活性化はp53の活性化をおこすが、p53及びp53の下流のp21、MDM2の発現量の増加はなく、p53の下流の経路は活性化されていなかった。これはウイルスBZLF1蛋白質がp53の機能をブロックすることで細胞周期停止や細胞死の誘導をおさえていること、またその分子機構もわかってきた(manuscript in preparation)。これまでEBV溶解感染を誘導した細胞はS期様環境を維持したまま宿主DNA複製が抑制され細胞周期停止を引き起こすことを明らかにしてきた(Kudoh et al.J.Virol.77:851-861.2003,Kudoh et al.J Virol.78:104-115.2004)。その分子機構はどうなっているのか? その分子機構の一つの機序として溶解感染を誘導すると染色体複製開始及び複製伸長に関与するMCM複合体のリン酸化がおきることがわかった。通常、S期にはいるとMCM4はCDK2によりリン酸化され、MCM4のリン酸化はMCM複合体のHelicase活性の不活化をもたらすが、溶解感染誘導後CDK2特異的リン酸化部位(Thr-19,Thr-110)がリン酸化されることが判明した。EBV溶解感染誘導はCDK2活性の高い環境になり、CDK2がMCM4のリン酸化を行っていると思われるが、さらにこのリン酸化はEBVBGLF4蛋白質キナーゼによってin vitroでもHeLa細胞での単独発現系でも起きることが明らかとなった。さらに、MCM4-6-7から構成される6量体の持つDNAヘリカーゼ活性はBGLF4蛋白質共存在化では著しく抑制されることから、EBV溶解感染期にはCDK2およびBGLF4蛋白質がMCM複合体をリン酸化しMCM複合体のヘリカーゼ活性を不活化することが、宿主染色体DNAの再複製開始および複製伸長を阻害する一つの機構であることが示唆された(Kudoh et al.J.Biol.Chem.revised manuscript in preraration)。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2005 その他

すべて 雑誌論文 (6件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Postreplicative mismatch repair factors are recruited to epstein-barr virus replication compartments.2005

    • 著者名/発表者名
      Shirata et al.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem 280

      ページ: 30336-30341

  • [雑誌論文] Epstein-Barr virus lytic replication elicits ATM checkpoint signal transduction while providing an S-phase-like cellular environment.2005

    • 著者名/発表者名
      Kudoh et al.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem 280

      ページ: 8156-8163

  • [雑誌論文] Architecture of replication compartments formed during Epstein-Barr virus lytic replication.2005

    • 著者名/発表者名
      Daikoku et al.
    • 雑誌名

      J.Virol. 79

      ページ: 3409-3418

  • [雑誌論文] Two Sp1/Sp3 Binding Sites in the Proximal Enhancer of the Human Cytomegalovirus Major Immediate-Early Genes Necessary for Transcriptional Activation and Viral Replication.2005

    • 著者名/発表者名
      Isomura et al.
    • 雑誌名

      J.Virol. 79

      ページ: 9597-9607

  • [雑誌論文] Latent and Lytic Epstein-Barr virus replication strategy.2005

    • 著者名/発表者名
      Tsurumi et al.
    • 雑誌名

      Rev.Med.Virol. 15

      ページ: 3-15

  • [雑誌論文] Postreplicative mismatch repair factors are recruited to epstein-barr virus replication compartments.

    • 著者名/発表者名
      Daikoku et al.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem In press

  • [産業財産権] ヒトサイトメガロウイルスの複製制御2005

    • 発明者名
      鶴見達也, 磯村寛樹
    • 権利者名
      愛知県
    • 産業財産権番号
      特願2005-069561
    • 出願年月日
      20050300
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より

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公開日: 2007-04-02   更新日: 2016-04-21  

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