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ヒトの悪性腫瘍は、多段階の遺伝子異常が蓄積して発症する。21番染色体の過剰が原因であるダウン症は、最も多い染色体異常症で、約10%の症例にTransient myeloproliferative disorder(TMD)という前白血病を発症し、その20〜30%は生後4年以内に急性巨核球性白血病(AMKL)を発症する。このため、ダウン症は白血病の多段階発症の仕組みを理解するために、たいへん良いモデルである。最近、我々は、GATA-1遺伝子の変異がダウン症のTMDとAMKLで高率に見られ、いずれの症例もN末端の転写活性化ドメインが欠落した変異GATA-1が発現していることを発見した(Blood 2003)。本研究では、ダウン症の白血病発症の仕組みを分子レベルでさらに明らかにすることを目的に転写因子GATA-1とBACH1の解析を進め、以下の点について明らかにした。
1.GATA-1遺伝子の変異はTMDが発生する段階で出生前に生じることを一卵性双生児のTMDの症例の解析から明らかにした。
2.GATA-1遺伝子の変異は、非ダウン症のAMKLでも頻度は低いが生じることを明らかにした。
3.変異したGATA-1と協同して働く21番染色体上の遺伝子を同定するため、その候補遺伝子BACH1のトランスジェニックマウスを作製した。BACH1の過剰発現はin vivoでNF-E2転写因子の機能を抑制し、巨核球分化を障害することを明らかにした。
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