|
ヒトがん組織に広く発現し、悪性度・浸潤性との相関性が高く、がんの浸潤・転移に重要な役割を果たす膜型マトリックスメタロプロテアーゼ-1(MT1-MMP)の活性制御分子・新規基質を検索し、それらの浸潤・転移に果たす役割を解析することにより、MT1-MMPを分子標的とした診断・治療法の開発へと発展させることが本研究の目的である。MT1-MMPの活性制御分子・新規基質を発現クローニング法により検索し、新規基質として細胞外マトリックス成分でありがん抑制遺伝子産物とされるルミカン及びデコリンを同定した。ルミカン及びデコリンは共にMT1-MMPにより切断されることを見出し、ルミカンの4箇所の切断点を同定した。またルミカン、デコリンは細胞にp21/Waf-1の発現を誘導し、細胞の軟寒天中でのコロニー形成を抑制するが、がん細胞の発現するMT1-MMPによるルミカン及びデコリンの切断はコロニー形成能を回復させることを明らかにした。また、がん細胞のコラーゲン培養によりExtracellular Signal-Regulated Kinase (ERK)が活性化され、活性化されたERKによりMT1-MMPの発現が誘導され、誘導されたMT1-MMPがさらにERKの持続的な活性化を引き起こすという正のフィードバック機構を見出した。そして、その結果として細胞運動が著しく亢進することを示した。以上の結果よりMT1-MMPは様々な細胞外マトリックス成分および関連分子を分解することにより腫瘍原性、運動、浸潤・転移に深くかかわっていることが強く示唆された。
|
