小胞体ストレス誘導性細胞死におけるミトコンドリア依存性アポトーシス経路の役割

2004 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16022250
• 研究機関: 佐賀大学
• 研究代表者: 吉田 裕樹 佐賀大学, 医学部, 教授 (40260715)
• キーワード: アポトーシス / ミトコンドリア / Apaf1 / 小胞体 / カスパーゼ

研究概要

本研究は、Apaf1に依存するミトコンドリアを介したアポトーシス誘導機構がERストレスによる細胞死にどのように関与するかを明らかにし、その異常による発がんやERストレス誘導性抗がん剤の作用機序を解明することを目的とする。近年Apaf1の発現低下により薬剤耐性を示す腫瘍が報告されており、また、Apaf1ががん抑制遺伝子p53の制御を受けることも明らかにされている。本研究では、ミトコンドリア依存性アポトーシス経路が、新規細胞死誘導経路であるERストレスによる細胞死にどのように関与するかを解析することにより、新規の発癌経路、および新規の細胞死の経路の解明、およびその制御を目指す。Apaf1欠損胎仔線維芽細胞をツニカマイシンなど小胞体ストレス誘導性薬剤で処理すると、野生型が細胞に比べ細胞死抵抗性を示した。小胞体ストレスにより活性化するとされるカスパーゼ12は、Apaf1欠損細胞では活性化しないことからカスパーゼ12はミトコンドリア(Apaf1)依存性アポトーシス経路の下流に位置することが分かった。RNA干渉法によりカスパーゼ12の発現を抑制したり、活性消失型(ドミナントネガティブ)カスパーゼ12を発現させた場合においても、小胞体ストレスによる細胞死は大きな影響を受けなかった。以上のデータから、カスパーゼ12は小胞体ストレス誘導性アポトーシスに必須に役割は果たしておらず、小胞体ストレスによりApaf1を介したミトコンドリア依存性アポトーシス誘導経路が活性化し、カスパーゼ12はこの経路の機能増幅に関与している可能性が推察された。

研究成果

• [雑誌論文] The IL-27 receptor chain WSX-1 differentially regulates antibacterial immunity and survival during experimental tuberculosis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Holscher, C., Holscher, A., 他
  • 雑誌名: J Immunol. 174 ページ: 3534-3544
• [雑誌論文] The Double Identity of WSX-1 (II-27R) as an Initiator and Attenuator of Immune Responses. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, H., Hamano, S., Miyazaki, Y.
  • 雑誌名: Current Immunology Reviews 1 ページ: 55-60
• [雑誌論文] WSX-1 : A Key Role in Induction of Chronic Intestinal Nematode Infection (2004)
  • 著者名/発表者名: Bancroft, A.J., Humphreys, N.E., Worthington, J.J., Yoshida, H., Grencis, R.K.
  • 雑誌名: J Immunol 172 ページ: 7635-7641
• [雑誌論文] The IL-27 receptor (WSX-1) is an inhibitor of innate and adaptive elements of type 2 immunity. (2004)
  • 著者名/発表者名: Artis, D., Villarino, A., 他
  • 雑誌名: J Immunol 173 ページ: 5626-5634
• [図書] The role of WSX-1 (IL-27R) as an initiator and attenuator of immune responses and inflammation. Recent Res Devel Immunology (2004)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, H., Hamano, S., Miyazaki, Y.
  • 総ページ数: 123-134
  • 出版者: Research Signpost