膵臓癌の浸潤、転移に対するリゾホスファチジン酸アンタゴニストの治療効果

2004 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16023215
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 岡島 史和 群馬大学, 生体調節研究所, 教授 (30142748)
• 研究分担者: 戸村 秀明 群馬大学, 生体調節研究所, 助教授 (70217553) ; 太田 英男 麒麟麦酒株式会社, 医薬カンパニー・開発本部, 部長代理
• キーワード: リゾホスファチジン酸 / 細胞運動 / 膵臓癌細胞 / LPAアンタゴニスト / YAPC-PD / 細胞遊走 / 腹水 / Ki16425

研究概要

生理活性リゾリン脂質であるリゾホスファチジン酸(LPA)はG蛋白連関受容体リガンドとして機能する。LPA受容体として、現在までEDG-2/LPA1,EDG-4/LPA4,EDG-7/LPA3,GPR23/LPA4の4種のG蛋白連関受容体が同定されている。生体に広く分布し細胞運動、接着、増殖、生存、アポトーシスなど細胞の基本的な生命活動を制御していると考えられている。我々はこの中で、LPA1、LPA3に特異性を示すLPA受容体アンタゴニストKi16425を開発した(Ohta, H. et al Mol.Pharmacol.2003)。本研究では、膵臓癌患者腹水中の癌細胞運動亢進物質がLPAである可能性を検証し、このLPA作用の受容体サブタイプ同定、さらに、インビトロでの細胞増殖、浸潤などに対する新規LPAアンタゴニスト効果を調べ、LPAアンタゴニストの抗癌剤としての有用性を解析した(Yamada, T. et al. JBC 2004)。その結果、(1)9名の膵臓がん患者腹水中に血中濃度より10倍以上高濃度のLPAを検出した。(2)ボイデンチャンバー法により細胞遊走活性を測定すると、膵臓癌細胞(YAPC-PD、PK-1、PK-9,、Panc-1、BxPC-3、CFPAC-1、HPAC)はLPA、膵臓癌患者腹水に応答して細胞遊走を引起すが、この作用はLPA受容体アンタゴニストKi16425処理により、著明に抑制された。また、この作用はLPA1受容体特異的siRNAでも著明に抑制され、この細胞遊走作用はLPA1を介していると推定された。(3)同様にトランスウエルを用いた浸潤活性(マトリゲルコート膜の透過能)を測定したところ、Ki16425はLPA、膵臓癌患者腹水による浸潤活性を著明に抑制した。このように、癌性腹水中の癌細胞運動亢進物質としてLPAを同定した。LPA受容体アンタゴニストKi16425、LPA1受容体特異的siRNAは少なくともインビトロにおける膵臓癌細胞の運動制御に有効であると結論された。

研究成果

• [雑誌論文] Correlation of high density lipoprotein (HDL)-associated sphingosine 1-phosphate with serum levels of HDL-cholesterol and apolipoproteins. (2005)
  • 著者名/発表者名: Zhang B, Tomura H, Kuwabara A, Kimura T, Miura S, Noda K, Okajima F, Saku K
  • 雑誌名: Atherosclerosis 178 ページ: 199-205
• [雑誌論文] High-density lipoprotein inhibits migration of vascular smooth muscle cells through its sphingosine 1-phosphate component. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tamama, K, Tomura, H., Sato, K., Malchinkhuu, E., Damirin, A., Kimura, T., Kuwabara, A., Murakami, M., Okajima F.
  • 雑誌名: Atherosclerosis 178 ページ: 19-23
• [雑誌論文] Identification of Autotaxin as a Neurite Retraction-Inducing Factor of PC12 Cells in Cerebrospinal Fluid and Its Possible Sources. (2005)
  • 著者名/発表者名: Koichi Sato, Enkhzol Malchinkhuu, Takeshi Muraki, Koichi Ishikawa, Kensuke Hayashi, Masahiko Tosaka, Akikazu Mochiduki, Kinji Inoue, Hideaki Tomura, Chihiro Mogi, Hiromi Nochi, Koichi Tamoto, Fumikazu Okajima
  • 雑誌名: J.Neurochem. (印刷中)
• [雑誌論文] Lysophosphatidic Acid in Malignant Ascites Stimulates Motility of Human Pancreatic Cancer Cells Through LPA_1 (2004)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Sato K, Komachi M, Malchinkhuu E, Tobo M, Kimura T, Kuwabara A, Yanagita Y, Ikeya T, Tanahashi Y, Ogawa T, Ohwada S, Morishita Y, Ohta H, Im DS, Tamoto K, Tomura H, Okajima F.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279 ページ: 6595-6605
• [雑誌論文] Effects of interleukin-1beta and prostaglandin E2 on prostaglandin D synthase production in cultivated rat leptomeningeal cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Muraki T, Fujimori K, Ishizaka M, Ohe Y, Urade Y, Okajima F, Ishikawa K.
  • 雑誌名: J Cereb Blood Flow Metab. 24 ページ: 409-418
• [雑誌論文] TDAG8 is a Proton-Sensing and Psychosine-Sensitive G-Protein-Coupled Receptor. (2004)
  • 著者名/発表者名: Wang, JQ., Kon, J., Mogi, C., Tobo, M., Damirin, A., Sato, K., Komachi, M., Malchinkhuu, E., Murata, N., Kimura, T., Kuwabara, A., Wakamatsu, K., Koizumi, T., Uede, T., Tsujimoto, G., Kurose, H., Sato, T., Harada, A., Misawa, N., Tomura, H., Okajima, F.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279 ページ: 45626-45633