自然免疫の活性化による抗がん免疫療法

2004 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16023275
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 瀬谷 司 北海道大学, 大学院・医学研究科, 教授 (10301805)
• 研究分担者: 松本 美佐子 大阪府立成人病センター研究所, 免疫学部門, 部門長 (30332456) ; 赤澤 隆 大阪府立成人病センター研究所, 免疫学部門, 研究員 (80359299)
• キーワード: Toll様受容体 / BCG細胞骨格成分 / Poly I:C / 骨髄性樹状細胞 / NK活性化 / CTL活性化 / MyD88 / TICAM-1(TRIF)

研究概要

Adjuvant抗がん免疫機構を解明して、抗がん免疫の一般則を提示することを目的とし、Toll-like receptors(TLR)2/TLR4、TLR3依存性の樹状細胞活性化adjuvant, BCG-CWS, poly I:Cの機能同定を行った。結果を要約する。1.BCG-CWSによるTLR2/TLR4活性化はCTL(細胞傷害性Tリンパ球)を強く誘導する。2.PolyI:CによるTLR3活性化はNK誘導性の樹状細胞(DC)を成立させる。以上からadjuvantがDCの機能を規定する要因であると云える。メカニズムの研究では3.抗原提示樹状細胞はTLR1,2,3,4,5,6,8を発現する(抗体による発現確認)、4.ヒトのTLRが樹状細胞をCTL指向型に変えるにはMyD88 adapter依存性のシグナルが必須である。5.ヒトのTLRが樹状細胞をNK指向型にするにはTICAM-1(TRIF)adapter経路の活性化とそれに続くtype I interferon(IFN)の誘起が必須である。6.TLR刺激によってヒト樹状細胞に誘導される遺伝子群はCTL潜性型、NK活性型で異なったprofilingを取り、それぞれ特有の誘導遺伝子を含む。7.これらの網羅的同定と機能解析からがんの予後診断、免疫療法の適用診断、樹状細胞療法を含めた抗がん免疫療法確立への貢献が期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Molecules in Focus : TICAM-1 and TICAM-2 : Toll-like receptor adapters that participate in induction of type 1 interferons. (2005)
  • 著者名/発表者名: Seya T.et al.
  • 雑誌名: Int.J.Biochem.Cell Biol. 37 ページ: 524-529
• [雑誌論文] The TICAM-1 pathway in Toll-like receptor signaling. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sasai, M., Seya et al.
  • 雑誌名: J.Biochem (Tokyo) (in press)
• [雑誌論文] Application of Toll-like receptor agonists to vaccine adjuvant therapy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Seya T.et al.
  • 雑誌名: eCAM. (in press)
• [雑誌論文] Mechanism of tumor regression by adjuvant immunotherapy : poly(I:C) and BCG cell wall confer the unique properties on dendritic cells that lead to NK and CTL induction. (2005)
  • 著者名/発表者名: Seya, T. et al.
  • 雑誌名: Cancer Immunol.Immunother. (in press)
• [雑誌論文] Antibodies against human Toll-like receptors (TLRs) : TLR distribution and localization in human dendritic cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Seya, T. et al.
  • 雑誌名: J.Endotoxin Res. (in press)
• [雑誌論文] Toll signaling and viral infection that link interferon-beta induction. (2005)
  • 著者名/発表者名: Seya, T. et al.
  • 雑誌名: Rev.Med.Virol. (in press)
• [雑誌論文] Toll-like receptors engaging viral nucleic acid recognition. (2005)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, M., Seya et al.
  • 雑誌名: DNA Cell Biol. (in press)
• [雑誌論文] Cutting Edge : NF-κB-activating kinase (NAK)-associated protein 1 participates in Toll-like receptor (TLR) 3/Toll-IL-1 homology domain-containing adapter molecule (TICAM)-1-medaited IRF3 activation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sasai, M., Seya et al.
  • 雑誌名: J.Immunol. 174 ページ: 27-30
• [雑誌論文] A soluble form of TLR5 (TLR5s) in fish : an acute phase protein with flagellin-recognition activity. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tsukada, H., Seya et al.
  • 雑誌名: Int.J.Molec.Med. 15 ページ: 519-525
• [雑誌論文] Surface-expressed Toll-like receptor 6 participates in the recognition of diacylated- lipopeptide and peptidoglycan in human cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakao, Y., Seya et al.
  • 雑誌名: J.Immunol. 174 ページ: 1566-1573
• [雑誌論文] The regulator of complement activation (RCA) locus in the chicken : Identification of the chicken RCA gene cluster and functional characterization of the RCA proteins. (2005)
  • 著者名/発表者名: Oshiumi, H., Seya et al.
  • 雑誌名: J.Immunol. (in press)
• [雑誌論文] Gene-inducing program of human dendritic cells in response to BCG cell-wall skeleton (CWS), which reflects adjuvancy required for tumor immunotherapy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ishii, K., Seya et al.
  • 雑誌名: Immunol.Lett. (in press)
• [雑誌論文] Dendritic cell (DC) maturation induced by muramyl dipeptide (MDP) derivatives : Monoacylated MDP confers TLR2/TLR4 activation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Uehori, J., Seya et al.
  • 雑誌名: J.Immunol. (in press)
• [雑誌論文] TLRとがん免疫 (2005)
  • 著者名/発表者名: 北川翔, 奥田直樹, 松本美佐子, 瀬谷 司
  • 雑誌名: 先端医学 13 ページ: 66-71
• [雑誌論文] CR1/CR2 補体receptors (2005)
  • 著者名/発表者名: 瀬谷司
  • 雑誌名: 血液・尿化学検査・免疫学的検査(日本臨床) 48 ページ: 641-646
• [雑誌論文] CR3/CR4 補体receptors (2005)
  • 著者名/発表者名: 舟見健児, 瀬谷司
  • 雑誌名: 血液・尿化学検査・免疫学的検査(日本臨床) 48 ページ: 641-646
• [雑誌論文] メンブランコファクタープロテイン (2005)
  • 著者名/発表者名: 新開大史, 瀬谷司
  • 雑誌名: 血液・尿化学検査・免疫学的検査(日本臨床) 48 ページ: 673-676
• [雑誌論文] Molecular mechanism of TLR3-mediated interferon-beta induction. (2004)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto M., Seya T.
  • 雑誌名: Microbiol.Immunol. 48 ページ: 147-154
• [雑誌論文] Differential maturation of dendritic cells by TLR adapters : application to immunotherapy. (2004)
  • 著者名/発表者名: Seya T.et al.
  • 雑誌名: Princess Takamatsu Symposia 34 ページ: 12-15
• [雑誌論文] Toll-like receptor 2 agonists with unique properties synthesized with reference to a product of Streptosporangium. (2004)
  • 著者名/発表者名: Matsuo-Tanabe, M., Seya T. et al.
  • 雑誌名: Immunology 2004 ページ: 235-241
• [雑誌論文] Adjuvant-mediated tumor regression and tumor-specific CTL induction are impaired in MyD88-deficient mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Akazawa T., Seya et al.
  • 雑誌名: Cancer Res. 64 ページ: 757-764
• [雑誌論文] Identification of differentially expressed novel genes from BCG-stimulated human macrophages by cDNA subtraction and mRNA-differential display. (2004)
  • 著者名/発表者名: Begum, N.A., Seya et al.
  • 雑誌名: Infect.Immun. 72 ページ: 937-948
• [雑誌論文] Infection of different cell lines of neural origin with subacute sclerosing panencephalitis (SSPE) virus. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ishida, H., Seya et al.
  • 雑誌名: Microbiol.Immunol. 48 ページ: 277-287
• [雑誌論文] Multifunctional feature of Toll-like receptor 3 cytoplasmic tail that regulates receptor localization and signaling. (2004)
  • 著者名/発表者名: Funami, K., Seya et al.
  • 雑誌名: Int.Immunol. 16 ページ: 1143-1154
• [雑誌論文] A short consensus repeat-containing complement regulatory protein of Lamprey, which participates in cleavage of lamprey C3. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kimura, Y., Seya et al.
  • 雑誌名: J.Immunol. 173 ページ: 1118-1128
• [雑誌論文] Sensing bacterial flagellin by membrane and soluble orthologs of Toll-like receptor 5 in rainbow trout (Onchorhynchus mikiss). (2004)
  • 著者名/発表者名: Tsujita, T., Seya et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279 ページ: 48588-48597
• [雑誌論文] Pathogen-associated molecular pattern(PAMP)とがん免疫 (2004)
  • 著者名/発表者名: 瀬谷司, 赤澤隆, 松本美佐子
  • 雑誌名: 臨床免疫 41 ページ: 606-610
• [雑誌論文] 抗腫瘍免疫における自然免疫系の役割 (2004)
  • 著者名/発表者名: 瀬谷司, 松本美佐子, 赤澤隆
  • 雑誌名: 血液・免疫・腫瘍 9 ページ: 17-23
• [雑誌論文] 樹状細胞上に発現されるTLR (2004)
  • 著者名/発表者名: 舟見 健児, 松本 美佐子, 瀬谷 司
  • 雑誌名: 臨床免疫 41 ページ: 656-661
• [雑誌論文] Toll-like receptor(TLR)と抗ウィルス応答 (2004)
  • 著者名/発表者名: 瀬谷司, 新開大史, 松本美佐子
  • 雑誌名: ウイルス学会誌 542 ページ: 1-8
• [図書] 医学を学ぶための生物学 (2004)
  • 著者名/発表者名: 瀬谷司 他
  • 総ページ数: 510
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 医科免疫学 改定第6版
  • 著者名/発表者名: 瀬谷 司, 小華和征志 他
  • 出版者: 南江堂(in press)