| 研究概要 |
TGFβスーパーファミリーに属するNoda1は左右軸形成の基幹を成す分泌因子である。左右軸形成におけるnoda1の発現は極めてダイナミックに変化し、noda1発現及びそのシグナルは厳密な制御を受けることが理解される。Noda1はActivin受容体を介してそのシグナルを伝達する。本年度は、ActRIIBヌル変異マウスの解析を通して、左右形成におけるNoda1シグナル制御の一端を明らかにした。
ActRIIB-/-は、胸腔臓器の右側相同によって生後間もなく死亡する事が報告されている。左右軸形成は初期体節期に起こり、左側側板中胚葉全域でnoda1発現を確立する事が頭尾軸に沿った正しい左右の形成に必要になる。ActRIIB-/-胚でnoda1発現を調べたところ、左側胚前方におけるnoda1発現が消失しており、これによってActRIIB-/-胸腔臓器の右側相同が生じる事が明らかになった。Noda1によって発現誘導されるPitx2とlefty2発現は前方側板中胚葉で消失しており、神経底板のlefty1発現はnoda1発現の位置に応じて胚前方の発現域伸長が観察されなかった。
Lefty1-/-は、ActRIIB-/-と正反対の表現型を取り胸腔臓器の左側相同を示す。両遺伝子の上位性を検討するため、lefty1,actRIIB二重変異マウスを作成し解析した。それぞれ単独の変異では複雑心奇形が生じるために、新生仔は生後間もなく死亡する。ところが、(Lefty1-/-,ActRIIB-/-)の個体は、左右の異常が消失し生存可能であった。二重変異胚で初期体節期のnoda1発現を調べたところ、noda1発現域は胚前方に伸長しており、lefty1-/-に見られるようなnoda1異所発現も抑制されていた。このことから、正中で発現するlefty1は側板中胚葉まで拡散し、Noda1シグナルを抑制する事が明らかになった。
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